含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种具有肿瘤抑制活性的含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物，具有如下结构通式：

Contains azulene structure blue hydrocarbon guaiac indole compounds and preparation method and application thereof

The present invention relates to a hydrocarbon containing methyl blue azulene structure indoles tumor inhibitory activity, has the following structure general formula:

【技术实现步骤摘要】
含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物及其制备方法与应用
本专利技术属药物化学领域，涉及吲哚类化合物，具体涉及一种含有愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
吲哚衍生物广泛地存在于自然界中，在许多具有重要的生理及药理活性的天然产物中都含有吲哚结构单元，被广泛地应用于食品、农药、染料、医药、饲料和药物合成等领域((a)Schreiber,S.L.；Science,2000,287,1964；(b)Wess,G.；Urmann,M.；Sickenberger,B.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2001,40,3341；(c)Abdel,A.S.；J.Pestic.Sci.,2010,35,431.)，在生物、医药等领域具有非常重要的地位和非常广泛的应用前景。对该类化合物的合成与开发已经引起化学家和药物学家的关注，其应用前景十分广阔。特别是许多含吲哚结构的生物碱因其特有的抗炎、止吐、降压、抗抑郁、治疗偏头痛及抗肿瘤活性而受到了广泛关注，因而通过有机合成的方法获得具有类似结构的吲哚衍生物成为研究的热点。愈创兰烃薁(1,4-二甲基-7-异丙基薁，Guaiazulene)是洋菊花的有效成分，具有很强的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏、抗氧化及抗病毒等作用((a)Jung,F.Pharmazie,1951,6,192；(b)Kouichi,N.；Tomio,N.；Hiroyuki,Y.；Shogo,I.；Yoshiaki,K.Eur.J.Pharm.Biopharm.2003,56,347；(c)Kourounakis,A.P.；Rekka,E.A.；Kourounakis,P.N.J.Pharm.Pharmacol.1997,49,938；(d)Flori,J.；Teti,G.；Gotti,R.；Mazzotti,G.；Falconi,M.Toxicol.inVitro.2011,25,64.)。它的许多衍生物都表现出良好的生物活性((a)Kurokawa,S.Chem.Lett.1981,1569；(b)Kurokawa,S.Bull.Chem.Soc.Jpn.1983,56,2311；(c)Franchi,E.；Ingrosso,G.；Marchetti,F.；Pinzino,C.Tetrahedron,2003,59,5003.)。另外，多组分反应所具有的连续，高效，操作简便，反应收率高等优点，在近年来受到了学术界的普遍重视和广泛关注。多组分反应可以快速有效地构建大量具有结构复杂性和多样性的化合物以便从中寻找具有重要生理和药理活性的药物前驱体，因而已经成为了有机化学和药物化学工作者手中不可或缺的重要工具(Zhu,J.-P.；Bienayme,H.Ed.IIMulticomponentReactions.2005,WILEY,Weinheim.)。在药物合成、医药等领域，目前迫切需要开发新的具有特异性的生物活性分子。通过对吲哚化合物分子的结构修饰，是获得生物活性化合物的一条重要途径，具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有肿瘤抑制活性的含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物。本专利技术另一目的在于提供一种操作方便，原料易得，产率高，选择性好的含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物制备方法。本专利技术还提供一种含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物在作为抗肿瘤药物中的应用。为解决上述技术问题，本专利技术是这样实现的：本专利技术提供的含愈创兰烃薁结构的吲哚衍生物，具有如下结构通式：其中，R1为H、烷基、芳基；R2为H、烷基。上述含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物的制备方法，可按如下步骤实施：(1)将三乙烯二胺加入至1-氯乙酰基愈创兰烃薁、胺及1,3-环己二酮的溶液中进行反应；(2)反应完毕后，通过过滤得到粗产物；(3)将所得粗产物通过重结晶，即得目的产物。作为一种优选方案，本专利技术所述步骤(1)中溶液以水为溶剂。进一步地，本专利技术所述1-氯乙酰基愈创兰烃薁、胺及1,3-环己二酮的摩尔比依次为1:1～1.5:1～1.5。进一步地，本专利技术以摩尔质量计，所述三乙烯二胺的用量为1-氯乙酰基愈创兰烃薁的1～50％。本专利技术所述胺可选择甲胺、乙胺、正丙胺、环己胺、苯胺、对甲氧基苯胺、对氯苯胺或对氟苯胺。上述含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物在作为抗肿瘤药物中的应用。本专利技术系在三乙烯二胺作用下，以1-氯乙酰基愈创兰烃薁、胺及1,3-环己二酮为反应原料，通过三组分反应一步合成。合成原理为：上述合成过程中所述的1-氯乙酰基愈创兰烃薁为具有如下结构的化合物：该化合物可参考文献(王道林，韩姗，谷峥，徐姣，有机化学，2008,28，1641-1645.)方法，以愈创兰烃薁为底物，通过氯乙酰氯的酰基化反应制得：本专利技术的另一目的是提供含愈创兰烃薁结构的吲哚衍生物在制备抗癌药物中的应用。本专利技术提供的含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物，经人胃癌细胞株(SGC-7901)和人肺癌细胞株(H446)的抑制活性测定表明，其对人胃癌细胞和人肺癌细胞具有良好的抑制作用，具有较强的开发应用前景，有望进一步发展成为新的肿瘤生长抑制剂、用于癌症的治疗药物或相关药物的合成等。本专利技术含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物的合成方法，该反应过程以水为溶剂，通过多组分、一步反应得到产物，避免中间体的分离而带来的资源浪费，体现原子经济性、合成效率的有效性。操作方便、原料易得，为合成多环稠合的吲哚类化合物提供了有效的合成途径。本专利技术将以下面实施例作进一步说明，但本专利技术的内容并不受此实施例的限制。具体实施方式实施例11,6,6-三甲基-2-(3,8-二甲基-5-异丙基薁-1-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮)(A1)的合成于50mL反应瓶中，将三乙烯二胺(34mg,0.3mmol)加入到1-氯乙酰基愈创兰烃薁(275mg,1.0mmol)，甲胺(30％水溶液)(155mg,1.5mmol)和5,5-二甲基-1,3-环己二酮(168mg,1.2mmol)的水(30mL)溶液中，加热回流6小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，收集析出的固体产物，用乙醇重结晶，收率76％。结构分析如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(s,6H),1.46(d,J＝6.6Hz,6H),1.80(s,2H),2.15(s,2H),2.62(s,3H),3.05(s,3H),3.20-3.25(m,1H),3.29(s,3H),6.64(s,1H),7.28-7.30(m,2H),7.78(s,1H),8.26(s,1H)。IR(KBr)ν:1667(C＝O)cm-1。MS(ESI)m/z:375[M+H]+。元素分析(C26H31NO):实测值(理论值)，C83.67(83.60),H8.46(8.37),N3.82(3.75)。实施例21-乙基-2-(3,8-二甲基-5-异丙基薁-1-基)-1,5,6,7-四氢-6,6-二甲基-4H-吲哚-4-酮)(A2)的合成于50mL反应瓶中，将三乙烯二胺(45mg,0.4mmol)加入到1-氯乙酰基愈创兰烃薁(275mg,1.0mmol)，乙胺(50％水溶液)(117mg,1.3mmol)和5,5-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物，其特征在于，具有如下结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物，其特征在于，具有如下结构通式：其中，R1为H、烷基或芳基；R2为H或烷基。2.根据权利要求1所述含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，按如下步骤实施：(1)将三乙烯二胺加入至1-氯乙酰基愈创兰烃薁、胺及1,3-环己二酮的溶液中进行反应；(2)反应完毕后，通过过滤得到粗产物；(3)将所得粗产物通过重结晶，即得目的产物。3.根据权利要求2所述含愈创兰烃薁结构的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的溶液以水为溶剂。4.根据权利要求3所述含愈创兰...

【专利技术属性】
技术研发人员：王慧，王冰，马天方，王道林，
申请(专利权)人：牡丹江师范学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23