双吡啶并吲哚并咪唑酮-丁酰-Lys-氨基葡萄糖,其制备,活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了下式的双吡啶并吲哚并咪唑酮-丁酰-Lys-氨基葡萄糖，公开了它的制备方法，公开了它的抗肿瘤作用以及抗炎作用，因而本发明专利技术公开了它在制备抗肿瘤药物和抗炎药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开了双[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)-2-甲基丁酰]-Lys-氨基葡萄糖，公开了它的制备方法，公开了它的抗肿瘤作用以及抗炎作用，因而本专利技术公开了它在制备抗肿瘤药物和抗炎药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。技术背景肿瘤是局部组织的细胞异常增生而形成的新生物。所有的恶性肿瘤总称为癌症。恶性肿瘤严重威胁着人类健康。在临床肿瘤的手术治疗、放疗和化疗中，化疗应用最广泛，专利技术疗效好和毒副作用低的抗肿瘤新药一直是药物研究的热点。在抗肿瘤新药研究中，专利技术人曾公开下面结构的化合物(式中AA为氨基酸残基)按1μmol/kg剂量腹腔单次给药，每天一次，连续给药7天具有抗肿瘤作用。专利技术人并不满意这种疗效。经过5年研究，专利技术人发现在该结构中的AA-OBzl用(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)-2-甲基丁酰-Lys-氨基葡萄糖代替，不仅可以增强抗肿瘤活性，而且可以获得额外的抗炎活性。根据这些研究结果，专利技术人提出了本专利技术。专利技术的内容本专利技术的第一个内容是提供通下式的双[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)-2-甲基丁酰]-Lys-氨基葡萄糖。本专利技术的第二个内容是提供双[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)-2-甲基丁酰]-Lys-氨基葡萄糖的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)L-色氨酸在硫酸的催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合制备(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(2)(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸与(Boc)2O在N-甲基吗啉催化下反应得到N-Boc-(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(3)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下N-Boc-(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸与L-亮氨酸甲酯缩合为N-Boc-(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸甲酯；(4)在4N氯化氢-乙酸乙酯溶液中N-Boc-(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸甲酯脱去Boc生成(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸甲酯；(5)三乙胺催化(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸甲酯在甲醇和丙酮中避光反应得到[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酸甲酯；(6)在2NNaOH水/甲醇溶液中[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酸甲酯生成[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酸；(7)在DCC和HOBt存在下[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酸与L-Lys(Boc)-OBzl缩合为[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酰-Lys(Boc)-OBzl；(8)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酰-Lys(Boc)-OBzl脱去Boc生成[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酰-Lys-OBzl；(9)在DCC和HOBt存在下[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酰-Lys-OBzl与[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酸缩合为双[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)-2-甲基丁酰]-Lys-OBzl；(10)在甲醇溶液中双[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)-2-甲基丁酰]-Lys-OBzl在Pd/C催化下H2解脱苄得到双[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)-2-甲基丁酰]-Lys；(11)在DCC和HOBt存在下双[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)-2-甲基丁酰]-Lys与氨基葡萄糖缩合为双[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)-2-甲基丁酰]-Lys-氨基葡萄糖。本专利技术的第三个内容是评价双[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)-2-甲基丁酰]-Lys-氨基葡萄糖抑制S180肿瘤小鼠的肿瘤生长作用。本专利技术的第四个内容是评价双[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)-2-甲基丁酰]-Lys-氨基葡萄糖对ICR小鼠炎症的抑制作用。附图说明图1双[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)-2-甲基丁酰]-Lys-氨基葡萄糖的合成路线.i)稀硫酸，40％甲醛；ii)(Boc)2O，DMF，三乙胺；iii)DCC，HOBt，NMM；iv)4N氯化氢/乙酸乙酯，甲醇，丙酮，三乙胺；v)2NNaOH；vi)Pd/CH3OH，H2。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)将2500mL蒸馏水置于2500mL反应瓶中，缓慢加入1.3mL浓硫酸，搅拌2min，再向得到的稀硫酸中加入32.6g(159mmol)L-色氨酸，超声至完全溶解，再加入65mL40％甲醛溶液，室温搅拌7hTLC(CH2Cl2∶CH3OH，5∶1)监测终止反应。向反应液中缓慢滴加浓氨水，调pH至6，静置半小时，过滤，滤饼分别用蒸馏水，丙酮洗涤3次，收集滤饼转移至表面皿中晾干，最后得到31.5g(91％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)215[M-H]-。实施例2制备N-Boc-(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)将41.9g(193.9mmol)(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸加到300mLDMF中，冰浴搅拌下向悬浮液中加50.8g(233m本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的双Nα，Nω‑双‑2，3，4，9‑四氢‑1H‑吡啶并吲哚并‑2，2‑二甲基‑咪唑‑4‑酮‑3‑基‑2‑甲基丁酰‑Lys‑氨基葡萄糖

【技术特征摘要】
1.下式的双Nα，Nω-双-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰-Lys-氨基葡萄糖2.权利要求1的Nα，Nω-双-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰-Lys-氨基葡萄糖的制备方法，该方法包括：(1)L-色氨酸在硫酸的催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合制备2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(2)2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Boc2O在N-甲基吗啉催化下反应得到N-Boc-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(3)在二环己基碳二亚胺，DCC，和N-羟基苯并三唑，HOBt，存在下N-Boc-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸与L-亮氨酸甲酯缩合为N-Boc-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸甲酯；(4)在4N氯化氢-乙酸乙酯溶液中N-Boc-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸甲酯脱去Boc生成2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸甲酯；(5)三乙胺催化2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸甲酯在甲醇和丙酮中避光反应得到2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酸甲酯；(6)在2NNaOH水/甲醇溶液中2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酸甲酯生成2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酸；(7)在DCC和HOBt存在下2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酸与Nω-Boc-Lys-OBzl缩合为Nα-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰-Nω...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，李泽，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11