经杂芳基取代的烟酰胺化合物制造技术

本申请公开式(I)化合物或其盐，其中HET为选自以下的杂芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯并[2,3‑b]吡啶基、吡咯并[2,3‑d]嘧啶基、吡唑并[3,4‑b]吡啶基、吡唑并[3,4‑d]嘧啶基、2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、咪唑并[4,5‑b]吡啶基及嘌呤基，其中该杂芳基经Ra及Rb取代；且R1及R2如本申请中定义。本申请亦公开使用此类化合物作为IRAK4的调节剂的方法及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗、预防或减缓炎性及自身免疫性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请主张于2014年1月3日提交的美国申请61/923,403的权益，其全文并入本申请中。
本申请大体上涉及可用作激酶抑制剂(包括对IRAK-4的调节)的经杂芳基取代的烟酰胺化合物。本申请提供经杂芳基取代的烟酰胺化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本申请还涉及可用于治疗与激酶调节相关的病症的含有至少一种本申请化合物的药物组合物及在哺乳动物中抑制激酶(包括IRAK-4)活性的方法。
技术介绍
Toll/IL-1受体家族成员是炎症及宿主抗性的重要调控物。Toll样受体(TLR)家族识别来源于感染性生物体(包括细菌、真菌、寄生虫及病毒)的分子模式(综述于Kawai,T.等人,Nature Immunol.,11:373-384(2010)中)。结合至该受体的配体诱导承接分子的二聚化并将其募集至该受体中称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守细胞质基序。除TLR3外，所有TLR均募集承接分子MyD88。IL-1受体家族亦含有细胞质TIR基序并在配体结合后募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人,Nature Rev.Immunol.,10:89-102(2010)中)。丝氨酸/苏氨酸激酶的IRAK家族成员经由与MyD88相互作用而募集至该受体。该家族由四个成员构成。若干条证据表明IRAK4在经由MyD88依赖性TLR及IL-1R家族成员引发信号传导中发挥重要且非冗余的作用。结构数据确认IRAK4与MyD88直接相互作用且随后将IRAK1或IRAK2募集至该受体复合物以促进下游信号传导(Lin,S.等人,Nature,465:885-890(2010))。IRAK4直接磷酸化IRAK1以促进下游信号传导至E3泛素连接酶TRAF6，从而活化丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1并随后活化NFκB路径及MAPK级联(Flannery,S.等人,Biochem.Pharmacol.,80:1981-1991(2010))。鉴定了缺乏IRAK4表达的人类患者子集(Picard,C.等人,Science,299:2076-2079(2003))。来自这些患者的细胞对除TLR3外的所有TLR激动剂及IL-1家族成员(包括IL-1β及IL-18)无应答(Ku,C.等人,J.Exp.Med.,204:2407-2422(2007))。小鼠中IRAK4的缺失导致IL-1、IL-18及除TLR3外的所有TLR依赖性应答的重度阻断(Suzuki,N.等人,Nature,416:750-754(2002))。相反地，IRAK1(Thomas,J.A.等人,J.Immunol.,163:978-984(1999)；Swantek,J.L.等人,J.Immunol.,164:4301-4306(2000))或IRAK2(Wan,Y.等人,J.Biol.Chem.,284:10367-10375(2009))的缺失导致信号传导的部分损失。另外，IRAK4是IRAK家族中唯一已显示其激酶活性为引发信号传导所需的成员。用激酶无活性突变体(KDKI)替代小鼠基因组中的野生型IRAK4损害经由所有MyD88依赖性受体(包括IL-1、IL-18及除TLR3外的所有TLR)的信号传导(Koziczak-Holbro,M.等人,J.Biol.Chem.,282:13552-13560(2007)；Kawagoe,T.等人,J.Exp.Med.,204:1013-1024(2007)；及Fraczek,J.等人,J.Biol.Chem.,283:31697-31705(2008))。与野生型动物相比，IRAK4KDKI小鼠在下列疾病的小鼠模型中显示出大幅降低的疾病严重程度：多发性硬化(Staschke,K.A.等人,J.Immunol.,183:568-577(2009))、类风湿性关节炎(Koziczak-Holbro,M.等人,Arthritis Rheum.,60:1661-1671(2009))、动脉粥样硬化(Kim,T.W.等人,J.Immunol.,186:2871-2880(2011)及Rekhter,M.等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.,367:642-648(2008))及心肌梗塞(Maekawa,Y.等人,Circulation,120:1401-1414(2009))。如所述那样，IRAK4抑制剂将阻断所有MyD88依赖性信号传导。已显示MyD88依赖性TLR促成多发性硬化、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合征、败血症、全身性红斑狼疮、炎性肠病(包括克罗恩病及溃疡性结肠炎)、自身免疫性葡萄膜炎、哮喘、变态反应、I型糖尿病及同种异体移植排斥的发病机制(Keogh,B.等人,Trends Pharmacol.Sci.,32:435-442(2011)；Mann,D.L.,Circ.Res.,108:1133-1145(2011)；Horton,C.G.等人,Mediators Inflamm.,Article ID 498980(2010),doi:10.1155/2010/498980；Goldstein,D.R.等人,J.Heart Lung Transplant.,24:1721-1729(2005)；及Cario,E.,Inflamm.Bowel Dis.,16:1583-1597(2010))。已鉴定了弥漫性大B细胞淋巴瘤中对IRAK4抑制敏感的致癌活性MyD88突变(Ngo,V.N.等人,Nature,470:115-121(2011))。全基因组测序亦鉴定了与慢性淋巴性白血病相关的MyD88突变，这表明IRAK4抑制剂亦可用于治疗白血病(Puente,X.S.等人,Nature,475:101-105(2011))。除阻断TLR信号传导外，IRAK4抑制剂亦会阻断IL-1家族成员的信号传导。已显示中和IL-1在多种疾病中是有效的，包括痛风；痛风性关节炎；2型糖尿病；自身炎性疾病，包括隐热蛋白(cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人斯蒂尔病；全身型幼年特发性关节炎；中风；移植物抗宿主病(GVHD)；郁积型多发性骨髓瘤；复发性心包炎；骨关节炎；肺气肿(Dinarello,C.A.,Eur.J.Immunol.,41:1203-1217(2011)及Couillin,I.等人,J.Immunol.,183:8195-8202(2009))。在阿尔茨海默病的小鼠模型中，阻断IL-1受体改善了认知缺陷、削弱了τ病理学并减少了淀粉样蛋白-β的寡聚形式(Kitazawa,M.等人,J.Immunol.,187:6539-6549(2011))。亦已显示IL-1与适应性免疫密切相关，这驱动TH17效应子T细胞子集的分化(Chung,Y.等人,Immunity,30:576-587(2009))。因此，预计IRAK4抑制剂在TH17相关疾病(包括多发性硬化、牛皮癣、炎性肠病、自身免疫性葡萄膜炎及类风湿性关节炎)中具有效力(Wilke,C.M.等人,Trends Immuno本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其盐：其中HET为选自以下的杂芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯并[2,3‑b]吡啶基、吡咯并[2,3‑d]嘧啶基、吡唑并[3,4‑b]吡啶基、吡唑并[3,4‑d]嘧啶基、2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、咪唑并[4,5‑b]吡啶基及嘌呤基，其中该杂芳基经Ra及Rb取代；Ra为H、F、Cl、Br、‑CN、‑OH、C1‑4烷基、C1‑4氟代烷基、C1‑4羟基烷基、C1‑4烷氧基、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑NH(C1‑4羟基烷基)、‑NH(C1‑4氟代烷基)、‑NH(C1‑6羟基‑氟代烷基)、‑C(O)NH2、‑CH2NHC(O)(C1‑6烷基)、‑CH2NHC(O)(C1‑6羟基烷基)、‑CH2NHC(O)NH(C1‑6烷基)、‑CH2NHC(O)NHCH2(苯基)、‑CH2NHC(O)N(C1‑4烷基)2、‑CH2NHC(O)O(C1‑4烷基)、‑CH2NHC(O)(C3‑6环烷基)、‑CH2NHC(O)(四氢呋喃基)、‑CH2NHC(O)CH2(C3‑6环烷基)、‑CH2NHC(O)CH2(四氢吡喃基)、‑CH2NHC(O)CH2(苯基)、‑NHC(O)(C1‑4烷基)、吡咯烷基、羟基吡咯烷基或哒嗪基；Rb为H或‑NH2；R1为：(i)C1‑6烷基、C1‑6氟代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑8羟基‑氟代烷基、‑(C1‑6亚烷基)O(C1‑4烷基)、‑(C1‑6亚烷基)O(C1‑4氟代烷基)、‑(C1‑6氟代亚烷基)O(C1‑4烷基)、‑(C1‑6氟代亚烷基)O(C1‑4氘代烷基)、‑(C1‑6氟代亚烷基)O(C1‑4氟代烷基)、‑(C1‑4氟代亚烷基)C(C3‑6环烷基)2(OH)、‑(C1‑4亚烷基)NHC(O)(C1‑4亚烷基)OC(O)(C1‑3烷基)、‑(C1‑6亚烷基)NHS(O)2(C1‑4烷基)、‑(C1‑6亚烷基)P(O)(C1‑4烷氧基)2、‑(C1‑6氟代亚烷基)NH(C1‑4烷基)、‑(C1‑6亚烷基)C(O)NH(C1‑4烷基)、‑(C1‑6氟代亚烷基)C(O)NH(C1‑4烷基)、‑(C1‑6氟代亚烷基)C(O)NH(C1‑4羟基烷基)或‑(C1‑6氟代亚烷基)OP(O)(OH)2；(ii)‑(C1‑3亚烷基)Rx、‑(C1‑3氟代亚烷基)Rx、‑(C1‑3亚烷基)C(O)Rx、‑(C1‑3亚烷基)C(O)NHRx、‑(C1‑3氟代亚烷基)C(O)Rx或‑CH2CF＝(四氢吡喃基)，其中Rx为选自以下的环状基团：C3‑6环烷基、四唑基、1,1‑二氧化四氢噻吩基、1,1‑二氧化硫吗啉基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、苯基及三嗪基，其中每个环状基团经0至3个独立选自以下的取代基取代：F、‑OH、‑CH3、‑C(CH2)2OH、‑OCH3、‑C(O)CH2CN、‑S(O)2CH3、‑S(O)2NH2、‑NHC(O)CH3、‑N(S(O)2CH3)2、‑CH2CH2(乙酰氨基苯基)、‑CH2CH2(甲氧基苯基)、‑CH2CH2(氨磺酰基苯基)、氧杂环丁基、苄基及吗啉基；(iii)C3‑6环烷基或C4‑6环烯基，其各自经0至3个独立选自以下的取代基取代：F、‑OH、‑CN、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、‑S(C1‑3烷基)、‑NO2、‑S(O)2(C1‑3烷基)、C1‑4羟基烷基、‑C(C1‑3烷基)(OH)(C3‑6环烷基)、‑CH2C(O)NH(C1‑3烷基)、‑NHC(O)(C1‑3烷基)、‑NHC(O)(C1‑4羟基烷基)、‑C(O)NH(C1‑3烷基)、‑C(O)NH(C1‑3氘代烷基)、‑C(O)NH(C3‑6环烷基)、‑NHC(O)O(C1‑3烷基)、‑NHS(O)2(C1‑3烷基)、吡啶基、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基及噻唑基；(iv)四氢吡喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自经0至1个选自以下的取代基取代：‑OH、C1‑3烷基、C1‑3氟代烷基、C1‑4羟基烷基、C1‑3烷氧基、‑C(O)(C1‑4烷基)、‑S(O)2(C1‑4烷基)、‑S(O)2NH(C1‑4烷基)、‑NH(C1‑3烷基)、‑N(C1‑3烷基)2、‑O(C1‑3亚烷基)N(C1‑3烷基)2、‑CH2(吗啉基)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲氧基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、甲基磺酰基氮杂环丁基及‑C(O)(甲基磺酰基氮杂环丁基)；或(v)吡咯并[2,3‑c]吡啶基、二环[2.2.1]庚‑1‑醇、四氢苯并[d]噻唑‑2‑胺或1,3‑二氮杂螺[4.5]癸‑2,4‑二酮；且R2为：(i)C1‑7烷基或C2‑6烯基，其各自经0至3个独立选自F、‑OH...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.03 US 61/923,4031.式(I)化合物或其盐：其中HET为选自以下的杂芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基及嘌呤基，其中该杂芳基经Ra及Rb取代；Ra为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4羟基烷基)、-NH(C1-4氟代烷基)、-NH(C1-6羟基-氟代烷基)、-C(O)NH2、-CH2NHC(O)(C1-6烷基)、-CH2NHC(O)(C1-6羟基烷基)、-CH2NHC(O)NH(C1-6烷基)、-CH2NHC(O)NHCH2(苯基)、-CH2NHC(O)N(C1-4烷基)2、-CH2NHC(O)O(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)(C3-6环烷基)、-CH2NHC(O)(四氢呋喃基)、-CH2NHC(O)CH2(C3-6环烷基)、-CH2NHC(O)CH2(四氢吡喃基)、-CH2NHC(O)CH2(苯基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、吡咯烷基、羟基吡咯烷基或哒嗪基；Rb为H或-NH2；R1为：(i)C1-6烷基、C1-6氟代烷基、C1-6羟基烷基、C1-8羟基-氟代烷基、-(C1-6亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)O(C1-4氟代烷基)、-(C1-6氟代亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-6氟代亚烷基)O(C1-4氘代烷基)、-(C1-6氟代亚烷基)O(C1-4氟代烷基)、-(C1-4氟代亚烷基)C(C3-6环烷基)2(OH)、-(C1-4亚烷基)NHC(O)(C1-4亚烷基)OC(O)(C1-3烷基)、-(C1-6亚烷基)NHS(O)2(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)P(O)(C1-4烷氧基)2、-(C1-6氟代亚烷基)NH(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)C(O)NH(C1-4烷基)、-(C1-6氟代亚烷基)C(O)NH(C1-4烷基)、-(C1-6氟代亚烷基)C(O)NH(C1-4羟基烷基)或-(C1-6氟代亚烷基)OP(O)(OH)2；(ii)-(C1-3亚烷基)Rx、-(C1-3氟代亚烷基)Rx、-(C1-3亚烷基)C(O)Rx、-(C1-3亚烷基)C(O)NHRx、-(C1-3氟代亚烷基)C(O)Rx或-CH2CF＝(四氢吡喃基)，其中Rx为选自以下的环状基团：C3-6环烷基、四唑基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化硫吗啉基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、苯基及三嗪基，其中每个环状基团经0至3个独立选自以下的取代基取代：F、-OH、-CH3、-C(CH2)2OH、-OCH3、-C(O)CH2CN、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-NHC(O)CH3、-N(S(O)2CH3)2、-CH2CH2(乙酰氨基苯基)、-CH2CH2(甲氧基苯基)、-CH2CH2(氨磺酰基苯基)、氧杂环丁基、苄基及吗啉基；(iii)C3-6环烷基或C4-6环烯基，其各自经0至3个独立选自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(C1-3烷基)、-NO2、-S(O)2(C1-3烷基)、C1-4羟基烷基、-C(C1-3烷基)(OH)(C3-6环烷基)、-CH2C(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-4羟基烷基)、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-3氘代烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2(C1-3烷基)、吡啶基、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基及噻唑基；(iv)四氢吡喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自经0至1个选自以下的取代基取代：-OH、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-C(O)(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-O(C1-3亚烷基)N(C1-3烷基)2、-CH2(吗啉基)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲氧基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、甲基磺酰基氮杂环丁基及-C(O)(甲基磺酰基氮杂环丁基)；或(v)吡咯并[2,3-c]吡啶基、二环[2.2.1]庚-1-醇、四氢苯并[d]噻唑-2-胺或1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2,4-二酮；且R2为：(i)C1-7烷基或C2-6烯基，其各自经0至3个独立选自F、-OH及-CN的取代基取代；-(C1-4亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)O(C1-4氟代烷基)、-(C1-6亚烷基)NH2、-(C1-6亚烷基)S(O)2(C1-3烷基)、-(C1-6氟代亚烷基)NH(C1-3烷基)或-(C1-6亚烷基)NHC(O)(C1-4氟代烷基)；(ii)-(C1-4亚烷基)Ry，其中Ry为C3-6环烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、噁唑基、吡啶基、四氢吡喃基或吗啉基，其各自经0至2个独立选自F、-OH及C1-3烷基的取代基取代；(iii)C3-6环烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基或四氢吡喃基，其各自经0至3个独立选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3氟代烷基)、-C(O)(C1-3氰基烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)(二氟苯基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(C1-3氟代烷基)、-NH(氧杂环丁基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3氟代烷基)、-NHC(O)(C3-6环烷基)、-NHC(O)(氟苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、咪唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基及甲氧基嘧啶基；(iv)金刚烷基、羟基金刚烷基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]三唑基、苯并噻唑基、二环[1.1.1]戊基或羟基-二环[2.2.1]庚基；或(v)苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吲唑基，其各自经0至2个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氟代烷基、C1-4氰基烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-(C1-3亚烷基)O(C1-3烷基)、-(C1-3亚烷基)O(C1-3氟代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-3烷基)、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、三唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基及四氢吡喃基。2.权利要求1的化合物或其盐，其中HET为选自以下的杂芳基：其中该杂芳基中的每个都经Ra及Rb取代。3.权利要求1的化合物或其盐，其中HET为选自以下的杂芳基：Ra为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CHF2、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2C(CH3)2OH、-NHCH2CHFC(CH3)2OH、-C(O)NH2、-CH2NHC(O)CH2CH2CH3、-CH2NHC(O)CH(CH3)2、-CH2NHC(O)CH2CH(CH3)2、-CH2NHC(O)CH2C(CH3)3、-CH2NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2NHC(O)CH2C(CH3)2OH、-CH2NHC(O)NHCH2CH2CH3、-CH2NHC(O)NHCH2CH2CH2CH3、-CH2NHC(O)NHCH2(苯基)、-CH2NHC(O)N(CH2CH3)2、-CH2NHC(O)OCH2CH3、-CH2NHC(O)OCH2CH(CH3)2、-CH2NHC(O)(环丙基)、-CH2NHC(O)(四氢呋喃基)、-CH2NHC(O)CH2(环戊基)、-CH2NHC(O)CH2(环己基)、-CH2NHC(O)CH2(四氢吡喃基)、-CH2NHC(O)CH2(苯基)、-NHC(O)CH3、羟基吡咯烷基或哒嗪基；Rb为H或-NH2；R1为：(i)-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CHFCH3、-CH2CH2CF2CH3、-CH2CHFCH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2F、-CH2CHFC(CH3)2F、-CH2CH2CH(OH)CH3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CHFCH(CH3)OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH2CH3)2OH、-CH2CHFC(环丙基)2(OH)、-CH2CHFCH(OH)CH(CH3)2、-CH2CH2OCH2CH3、-(CH2)3OCH(CH3)2、-(CH2)3OC(CH3)3、-CH2CHFCH2OCH3、-CH2CHFC(CH3)2OCH3、-CH2CHFC(CH3)2OCD3、-CH2CHFC(CH3)2OCHF2、-CH2CHFC(CH3)2OCH2CH3、-CH2CH2C(O)OCH3、-CH2CH2NHC(O)C(CH3)2OC(O)CH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2CH2CH(CH3)NHS(O)2CH3、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3、-CH2CH2P(O)(OCH2CH3)2、-CH2CHFCH(CH3)NHCH(CH3)2、-CH2CHFC(O)NHCH3、-CH2CH2C(O)NHCH2CH3、-CH2CHFC(O)NHCH(CH3)2、-CH2CHFC(O)NHCH(CH3)CH2OH或-CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2；(ii)-(C1-3亚烷基)Rx、-(C1-2氟代亚烷基)Rx、-(C1-2亚烷基)C(O)Rx、-CH2C(O)NHRx、-CH2CHFC(O)Rx或-CH2CF＝(四氢吡喃基)，其中Rx为选自以下的环状基团：环丙基、环戊基、环己基、四唑基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化硫吗啉基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、苯基及三嗪基，其中每个环状基团经0至3个独立选自以下的取代基取代：F、-OH、-CH3、-C(CH2)2OH、-OCH3、-C(O)CH2CN、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-NHC(O)CH3、-N(S(O)2CH3)2、-CH2CH2(乙酰氨基苯基)、-CH2CH2(甲氧基苯基)、-CH2CH2(氨磺酰基苯基)、氧杂环丁基、苄基及吗啉基；(iii)环丙基、环戊基、环戊烯基或环己基，其各自经0至2个独立选自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、-CH3、-OCH3、-SCH3、-NO2、-S(O)2CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)(环丙基)、-CH2C(O)NHCH3、-NHC(O)CH(OH)CH3、-C(O)NHCD3、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(环丙基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHS(O)2CH3、吡啶基、甲基咪唑基、甲基吡唑基及噻唑基；(iv)四氢吡喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自经0至1个选自以下的取代基取代：-OH、-OCH3、-CH2CHF2、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)CH(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-CH2(吗啉基)、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、甲氧基哌啶基、嘧啶基、甲基磺酰基氮杂环丁基及-C(O)(甲基磺酰基氮杂环丁基)；或(v)吡咯并[2,3-c]吡啶基、二环[2.2.1]庚-1-醇、四氢苯并[d]噻唑-2-胺或1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2,4-二酮；且R2为：(i)-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-CH(CH3)CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH(CH3)CH(OH)CH2CH(CH3)2、-CH2CH(OH)CH(CH3)2、-CH(CH2OH)CH2CH3、-CH(CH2OH)CH(CH3)2、-CH＝CHC(CH3)2OH、-CH2CH2CN、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CHFCH3、-CH(CH3)CF3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CHFCH2CH3、-CH2CH2CHFCH3、-CH(CH3)CHFCH3、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH2CH2C(CH3)2F、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)FCH2OH、-CH(CH2F)CH2OH、-CH2CH2OCHF2、-CH2C(CH3)OCHF2、-CH2C(CH3)2OCHF2、-CH2C(CH3)2OCH3、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH2CHFC(O)NHCH(CH3)2、-CH2CH2NHS(O)2CH3或-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)2CF3；(ii)-CH2(氮杂环丁基)、-CH2(环丙基)、-CH2(氟环丁基)、-CH2(羟基环丁基)、-CH2(氧杂环丁基)、-CH2(甲基氧杂环丁基)、-CH2(噁唑基)、-CH2(甲基吡啶基)、-CH2(四氢吡喃基)、-CH2CH2(甲基吗啉基)、-CH(CH3)(环丙基)、-CH2CH2(吗啉基)、-CH2CH(CH3)(吗啉基)或-CH2C(CH3)2(吗啉基)；(iii)C3-6环烷基，其经0至3个独立选自以下的取代基取代：F、-OH、-CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH(CH3)2、-NH2、-NHCH2CF3、-NH(氧杂环丁基)、-NHC(O)CHF2、-NHC(O)(环丙基)、-NHC(O)(氟苯基)及咪唑基；氮杂环丁基，其经-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3、-S(O)2CH3、氟嘧啶基或氯嘧啶基取代；四氢呋喃基，其经0至2个独立选自F及-OH的取代基取代；吡咯烷基，其经0至1个选自以下的取代基取代：-C(O)CH3、-C(O)CH2CF3、-C(O)CH2CN、-C(O)OCH3、-S(O)2CH3、-C(O)(二氟苯基)、嘧啶基、氟嘧啶基及甲氧基嘧啶基；哌啶基，其经-S(O)2CH3、苯基或氟嘧啶基取代；四氢吡喃基、氟四氢吡喃基或氧杂环丁基；(iv)金刚烷基、羟基金刚烷基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]三唑基、苯并噻唑基、二环[1.1.1]戊基或羟基-二环[2.2.1]庚基；或(v)苯基，其经1至2个独立选自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)S(O)2CH3、-S(O)2NH2、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、三唑基、甲基四唑基及乙基四唑基；吡唑基，其经1至2个独立选自以下的取代基取代：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CHFCH3、-CH2CH2CH2F、-CH2C(CH3)2F、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)OCHF2、-CH2CH2CN、-C(O)NHCH2CH3、-S(O)2CH3、环丙基、氧杂环丁基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基及四氢吡喃基；甲基噻二唑基、羟基丙基噻唑基或吲唑基。4.权利要求1的化合物或其盐，其中HET为Ra为F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CHF2、-OCH3、-C(O)NH2或-CH2NHC(O)CH2CH(CH3)2；Rb为H或-NH2；R1为：(i)-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CHFCH3、-CH2CH2CF2CH3、-CH2CHFCH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2F、-CH2CHFC(CH3)2F、-CH2CH2CH(OH)CH3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH2CHFC(环丙基)2(OH)、-CH2CHFCH(OH)CH(CH3)2、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CHFCH2OCH3、-CH2CHFC(CH3)2OCH3、-CH2CHFC(CH3)2OCD3、-CH2CHFC(CH3)2OCH2CH3、-CH2CH2C(O)OCH3、-CH2CH2NHS(O)2CH3、-CH2CH2CH(CH3)NHS(O)2CH3、-CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3、-CH2CH2P(O)(OCH2CH3)2、-CH2CHFC(O)NHCH3、-CH2CH2C(O)NHCH2CH3、-CH2CHFC(O)NHCH(CH3)2、-CH2CHFC(O)NHCH(CH3)CH2OH或-CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2；(ii)-(C1-3亚烷基)Rx、-(C1-2氟代亚烷基)Rx、-(C1-2亚烷基)C(O)Rx、-CH2CHFC(O)Rx或-CH2CF＝(四氢吡喃基)，其中Rx为环状基团，其选自环丙基、环戊基、环己基、四唑基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化硫吗啉基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、苯基及三嗪基，其中每个环状基团经0至3个独立选自以下的取代基取代：F、-OH、-CH3、-C(CH2)2OH、-OCH3、-C(O)CH2CN、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-NHC(O)CH3、-N(S(O)2CH3)2、氧杂环丁基及苄基；(iii)环丙基、环戊基、环戊烯基或环己基，其各自经0至1个独立选自以下的取代基取代：-CN、-CH3、-OCH3、-S(O)2CH3、-C(CH3)2OH、-CH2C(O)NHCH3、-NHC(O)CH(OH)CH3、-C(O)NHCD3、-C(O)NHCH3、-NHC(O)CH3及-NHS(O)2CH3；(iv)四氢吡喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自经选自以下的取代基取代：-OH、-OCH3、-CH2CHF2、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)CH(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-CH2(吗啉基)、氧杂环丁基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、甲氧基哌啶基、嘧啶基、甲基磺酰基氮杂环丁基及-C(O)(甲基磺酰基氮杂环丁基)；或(v)吡咯并[2,3-c]吡啶基或四氢苯并[d]噻唑-2-胺；且R2为：(i)-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH(CH3)OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH(OH)CH(CH3)2、-CH(CH2OH)CH2CH3、-CH(CH2OH)CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CHFCH3、-CH(CH3)CF3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CHFCH2CH3、-CH2CH2CHFCH3、-CH(CH3)CHFCH3、-CH(CH3)CH2CH2F、-CH2CH2C(CH3)2F、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)FCH2OH、-CH2CH2OCHF2、-CH2C(CH3)OCHF2、-CH2C(CH3)2OCHF2、-CH2C(CH3)2OCH3、-CH2C(CH3)2CH2NH2、-CH2CH2NHS(O)2CH3或-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)2CF3；(ii)-CH2(环丙基)、-CH2(氟环丁基)、-CH2(噁唑基)或-CH2C(CH3)2(吗啉基)；(iii)C3-6环烷基，其经0至3个独立选自以下的取代基取代：F、-OH、-CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(O)NHCH(CH3)2、-NH2、-NH(氧杂环丁基)、-NHC(O)CHF2、-NHC(O)(环丙基)及-NHC(O)(氟苯基)；氮杂环丁基，其经-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、氟嘧啶基或氯嘧啶基取代；四氢呋喃基，其经0至2个选自F的取代基取代；吡咯烷基，其经-C(O)(二氟苯基)、嘧啶基、氟嘧啶基或甲氧基嘧啶基取代；哌啶基，其经苯基或氟嘧啶基取代；四氢吡喃基或氧杂环丁基；(iv)羟基金刚烷基、苯并[d]噁唑基、苯并噻唑基、二环[1.1.1]戊基或羟基-二环[2.2.1]庚基；或(v)苯基，其经1至2个独立选自F、-CN、三唑基及甲基四唑基的取代基取代；吡唑基，其经1至2个独立选自以下的取代基取代：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH2CH2F、-CH2C(CH3)2F、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH(CH3)OCHF2、-CH2CH2CN、-C(O)NHCH2CH3、-S(O)2CH3、环丙基、氧杂环丁基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基及四氢吡喃基；甲基噻二唑基或羟基丙基噻唑基。5.权利要求1的化合物或其盐，其中HET为Ra为F、Cl、Br、-OH、-CN或-CH3；R1为-CH2CHFCH(CH3)OH、-CH2CHFC(CH3)2OH、-CH2CF2C(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH2CH3)2OH或-CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2；且R2为-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH2CH(CH3)2。6.权利要求1的化合物或其盐，其中HET为Ra为Cl或-CN；Rb为H；R1为-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CHFC(CH3)2OH或-CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2；且R2为-CH(CH3)2。7.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物为：8.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物选自：(R)-6-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(1)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(2)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(3)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(乙基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(4)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)烟酰胺(5)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(环丁基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(6)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)烟酰胺(7)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((S)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)烟酰胺(8)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)烟酰胺(9)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(环戊基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(10)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(11)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(12)；4-((1s,3S)-金刚烷-1-基氨基)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(13)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(14)；N-(3-(叔丁氧基)丙基)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(15)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)氨基)烟酰胺(16)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基环丙基)氨基)烟酰胺(17)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1-甲基环丙基)氨基)烟酰胺(18)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异戊基氨基)烟酰胺(19)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)烟酰胺(20)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-羟基丁-2-基)氨基)烟酰胺(21)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((S)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-羟基丁-2-基)氨基)烟酰胺(22)；(S)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(23)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-羟基环戊基)氨基)烟酰胺(24)非对映异构体1；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-羟基环戊基)氨基)烟酰胺(25)非对映异构体2；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-羟基环戊基)氨基)烟酰胺(26)非对映异构体3；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-羟基环戊基)氨基)烟酰胺(27)非对映异构体4；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1-羟基环丁基)甲基)氨基)烟酰胺(28)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)烟酰胺(29)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)烟酰胺(30)；(R)-6-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(环丁基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(31)；(R)-6-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(32)；(R)-6-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(乙基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(33)；(R)-6-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(34)；(R)-6-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)烟酰胺(35)；6-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(36)；(R)-6-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(37)；(R)-6-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(38)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺(39)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(40)；(R)-4-(环丙基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺(41)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺(42)；N-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(43)；N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺(44)；(R)-6-(5-乙酰氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(45)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-羟基苯基)氨基)烟酰胺(46)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(3-异丙氧基丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(47)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(48)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((2S)-2-氟-3-羟基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(49)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-氨磺酰基苯基)氨基)烟酰胺(50)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-甲氧基苯基)氨基)烟酰胺(51)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基)烟酰胺(52)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-((3,3-二氟环丁基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(53)；(R)-4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(54)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)烟酰胺(55)；(R)-4-((3-氨甲酰基苯基)氨基)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(56)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)烟酰胺(57)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(4-氨磺酰基苯乙基)烟酰胺(58)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基)烟酰胺(59)；(R)-4-((4-氨甲酰基苯基)氨基)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(60)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1s,4S)-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)烟酰胺(61)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((反式)-4-羟基-4-甲基环己基)氨基)烟酰胺(62)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)烟酰胺(63)；(R)-4-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(64)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((1-氟环丁基)甲基)氨基)烟酰胺(65)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-((3-氰基苯基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(66)；(R)-4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)氨基)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(67)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)氨基)烟酰胺(68)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)氨基)烟酰胺(69)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(70)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-(羟基甲基)苯基)氨基)烟酰胺(71)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((2S)-3-氟丁-2-基)氨基)烟酰胺(72)；N-(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(73)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)烟酰胺(74)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(75)；(R)-6-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(76)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)烟酰胺(77)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1-氟丙-2-基)氨基)烟酰胺(78)；6-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-((反式)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)烟酰胺(79)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-((反式)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)烟酰胺(80)；4-(异丙基氨基)-N-((反式)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺(81)；N-((反式)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(82)；N-((反式)-4-乙酰氨基环己基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(83)；N-((反式)-4-乙酰氨基环己基)-4-(异丙基氨基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺(84)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((反式)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)烟酰胺(85)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((反式)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(86)；N-((反式)-4-乙酰氨基环己基)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)烟酰胺(87)；N-((反式)-4-乙酰氨基环己基)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(88)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)-N-((1r,4S)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)烟酰胺(89)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-((反式)-4-(异丙基氨甲酰基)环己基)烟酰胺(90)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((反式)-4-(环丙基氨甲酰基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(91)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((反式)-4-(乙基氨甲酰基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(92)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-N-((反式)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)烟酰胺(93)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-N-((反式)-4-((2H3)甲基氨甲酰基)环己基)烟酰胺(94)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-((反式)-4-硝基环己基)烟酰胺(95)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((反式)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(96)；((反式)-4-(6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)环己基)氨基甲酸甲酯(97)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((反式)-4-羟基环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(98)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((反式)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(99)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(乙基氨基)-N-((反式)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)烟酰胺(100)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-((反式)-4-(甲基硫基)环己基)烟酰胺(101)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-((反式)-4-(甲基磺酰基)环己基)烟酰胺(102)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((反式)-4-(甲基磺酰基)环己基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(103)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((反式)-4-(甲基磺酰基)环己基)烟酰胺(104)；4-((3-氨甲酰基苯基)氨基)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((反式)-4-(甲基磺酰基)环己基)烟酰胺(105)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(106)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(107)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((S)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(108)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-氟环戊基)氨基)烟酰胺(109)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((S)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((3-氟环戊基)氨基)烟酰胺(110)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-((3,3-二氟-2-羟基环己基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(111)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-((3,3-二氟-2-羟基环己基)氨基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(112)；N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1-氟丙-2-基)氨基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺(113)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-氟丙-2-基)氨基)烟酰胺(114)；N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-氟丙-2-基)氨基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺(115)；N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-氟丙-2-基)氨基)-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺(116)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-氟丙-2-基)氨基)烟酰胺(117)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((R)-1-氟丙-2-基)氨基)烟酰胺(118)；(S)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-((1-氟丙-2-基)氨基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(119)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-((1-氟丙-2-基)氨基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(120)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((S)-1-氟丙-2-基)氨基)烟酰胺(121)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(((S)-1-氟丙-2-基)氨基)-N-((1r,4S)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)烟酰胺(122)；(R)-1-(4-(乙基氨基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(123)；(R)-1-(4-(环丁基氨基)-5-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨甲酰基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(124)；乙酸1-((2-(6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)乙基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(125)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(126)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-甲氧基丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(127)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-甲氧基丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(128)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((2R)-2-氟-3-(异丙基氨基)丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(129)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((2R)-2-氟-3-(异丙基氨基)丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(130)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1-氟-3-羟基丙-2-基)氨基)烟酰胺(131)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-(2-氟-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)烟酰胺(132)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(133)；(R)-4-(环丙基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)烟酰胺(134)；(R)-6-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(135)；(R)-6-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(136)；(R)-6-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(137)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(乙基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(138)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(139)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(环丙基氨基)-N-((反式)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)烟酰胺(140)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(141)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)烟酰胺非对映异构体1(142)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((S)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)烟酰胺非对映异构体2(143)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)烟酰胺(144)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(环丁基氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(145)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(146)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)烟酰胺(147)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((反式)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(148)；(R)-N-(3-乙基-2-氟-3-羟基戊基)-4-(异丙基氨基)-6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)烟酰胺(149)；6-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((反式)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(150)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺(151)；6-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-((反式)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)烟酰胺(152)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(5-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(153)；6-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(2-吗啉代乙基)烟酰胺(154)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)烟酰胺(155)；(R)-4-(环丙基氨基)-6-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(156)；(R)-6-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(157)；(R)-6-(5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(158)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((反式)-4-羟基环己基)氨基)烟酰胺(159)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-((反式)-4-(甲基氨甲酰基)环己基)烟酰胺(160)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-((反式)-4-(甲基磺酰基)环己基)烟酰胺(161)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-((反式)-4-((2H3)甲基氨甲酰基)环己基)烟酰胺(162)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-氟环己基)氨基)烟酰胺(163)；N-((反式)-4-乙酰氨基环己基)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(164)；N-(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(165)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-((反式)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)烟酰胺(166)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2,2-二氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(167)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(3-(哒嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(168)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-((2,2-二氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(169)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(9H-嘌呤-9-基)烟酰胺(170)；(R)-6-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(171)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-((2-羟基乙基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(172)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(173)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((1s,4s)-4-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(174)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-(噻唑-2-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(175)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(176)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-(吡啶-3-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(177)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-(吡啶-2-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(178)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-(吡啶-4-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(179)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((1s,4s)-4-氟-4-(噻唑-2-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(180)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((1s,4s)-4-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(181)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-((反式)-4-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(182)；6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(2,4-二氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(183)；(S)-6-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(4-(吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)烟酰胺(184)；(R)-6-(2-(二甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(185)；(R)-6-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(186)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(187)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-((2-羟基乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(188)；N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(189)；N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(190)；二氢磷酸(R)-4-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)-3-氟-2-甲基丁-2-基酯(191)；R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺盐酸盐(192)；(R)-4-(仲丁基氨基)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(193)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-6-(5-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(194)；(R)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)-6-(5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)烟酰胺(195)；(S)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(196)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-(异丙基氨基)-3-氧代丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(197)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(4-甲氧基环己基)烟酰胺(198)；N-丁基-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(199)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-甲氧基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(200)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(3-吗啉代丙基)烟酰胺(201)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((2S)-3-氟丁-2-基)氨基)烟酰胺(202)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(((2S)-3-氟丁-2-基)氨基)烟酰胺(203)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(2-吗啉代乙基)烟酰胺(204)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((4-氟丁-2-基)氨基)烟酰胺(205)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(2-吗啉代-2-氧代乙基)烟酰胺(206)；3-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)丙酸甲酯(207)；(2-(6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰氨基)乙基)膦酸二乙酯(208)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(209)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-三氘代甲氧基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(210)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(211)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(3-(乙基氨基)-3-氧代丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(212)；N-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)丙基)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(213)；N-((1R,4R)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-4-(异丙基氨基)-6-(5-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)烟酰胺(214)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(3-乙氧基-2-氟-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(215)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(6-吗啉代吡啶-3-基)烟酰胺(216)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(217)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-((1R,4R)-4-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)环己基)烟酰胺(218)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)烟酰胺(219)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙基)烟酰胺(220)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)烟酰胺(221)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(4-吗啉代苯基)烟酰胺(222)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)烟酰胺(223)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(2-吗啉代嘧啶-5-基)烟酰胺(224)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(225)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)烟酰胺(226)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)烟酰胺(227)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(228)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(229)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((R)-2-氟-3-(((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(230)；(R)-6-(5-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(231)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-4-甲基戊基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(232)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((2R)-2-氟-3-羟基-4-甲基戊基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(233)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)烟酰胺(234)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(235)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(236)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-(3-羟基四氢呋喃-3-基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(237)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(3-羟基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(238)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(3-羟基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(239)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)烟酰胺(240)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)烟酰胺(241)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)烟酰胺(242)；外消旋的6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(243)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((1S,3S)-3-(2-羟基丙-2-基)环戊基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(244)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)烟酰胺(245)；(S)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)烟酰胺(246)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(6-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3-基)烟酰胺(247)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(248)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(249)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(250)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(4-氨磺酰基苯乙基)烟酰胺(251)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(252)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-(4-羟基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(253)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(5-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)烟酰胺(254)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-(3-羟基吡咯烷-3-基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(255)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-吗啉代-3-氧代丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(256)；(R)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(257)；6-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(258)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)烟酰胺(259)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(4-氟苯乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(260)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(4-甲氧基苯乙基)烟酰胺(261)；(R)-6-(6-氨基-5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(262)；6-(6-氨基-5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((2-(2-羟基丙-2-基)环丙基)甲基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(263)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(3-(甲基磺酰氨基)丁基)烟酰胺(264)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(3-(甲基磺酰氨基)丁基)烟酰胺(265)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)烟酰胺(266)；N-((3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(267)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺(268)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(4-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)苯乙基)烟酰胺(269)；N-(4-乙酰氨基苯乙基)-6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(270)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺(271)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)烟酰胺(272)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(273)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-((1S,4R)-4-((S)-2-羟基丙酰氨基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(274)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(275)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)烟酰胺(276)；6-(5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(2-(1,4-二羟基-4-甲基环己基)乙基)-4-(异丙基氨基)烟酰胺(277...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·B·圣泰拉，S·R·库马尔，J·V·邓西亚，D·S·加德纳，V·R·佩蒂，S·K·奈尔，J·海因斯，吴红，N·穆鲁格桑，K·萨尔库南，P·阿鲁纳恰拉姆，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US