咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了下式的咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯，公开了它们的制备方法、公开了它们对肿瘤生长的抑制作用，公开了它们的抗炎活性。结果表明，它们具有抗肿瘤和抗炎症活性，具有良好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及下式的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Trp-AA-OBzl(式中AA代表L-Pro，L-Gly，L-Ala，L-C(PMB)，L-Phe，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Asn，L-Arg，L-Ser，L-Tyr，L-Val，L-Trp，L-Thr和L-Glu(OBzl)残基)，涉及它的制备，涉及它对肿瘤细胞增殖的抑制作用，涉及它对肿瘤生长的抑制作用，进一步涉及它的抗炎活性。结果表明，3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Trp-AA-OBzl(式中AA的定义同上)是具有抗肿瘤和抗炎双重活性的化合物。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效，低毒，毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。随着对肿瘤特性和发病本质的认识，专利技术人曾经公开下式代表的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示一定的抗肿瘤活性。通过进一步研究专利技术人认识到，在3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl的6-甲酰基和AA-OBzl基之间插入Trp残基，不仅可以延缓它的代谢达到提高抗肿瘤活性的目的，而且可以获得抗炎症活性。炎症是危害肿瘤患者预后的并发症。通过这种修饰，获得的下面通式的具有抗肿瘤和抗炎症双重活性的化合物，具有良好的临床应用前景。根据这些认识，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Trp-AA-OBzl(1(式中AA代表L-Pro，L-Gly，L-Ala，L-C(PMB)，L-Phe，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Asn，L-Arg，L-Ser，L-Tyr，L-Val，L-Trp，L-Thr和L-Glu(OBzl)残基)。本专利技术的第二个内容是提供制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Trp-AA-OBzl(式中AA的定义同上)的合成方法，该方法包括：(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；(5)Boc-Trp与氨基酸苄酯(选自L-Pro，L-Gly，L-Ala，L-C(PMB)，L-Phe，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Asn，L-Arg，L-Ser，L-Tyr，L-Val，L-Trp，L-Thr和L-Glu(OBzl氨基酸苄酯)偶联得到Boc-Trp-AA-OBzl；(6)Boc-Trp-AA-OBzl(式中AA的定义同上)在4N氯化氢/乙酸乙酯中得到L-Trp-AA-OBzl；(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸与L-Trp-AA-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Trp-AA-OBzl。本专利技术的第三个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Trp-AA-OBzl(式中AA的定义同上)对肿瘤细胞增殖的抑制作用。本专利技术的第四个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Trp-AA-OBzl(式中AA的定义同上)对S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。本专利技术的第五个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Trp-AA-OBzl(式中AA的定义同上)对ICR雄性小鼠耳肿胀模型上的抗炎活性。附图说明图1.3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Trp-AA-OBzl的合成路线.i)HCHO，H2O，H2SO4，65℃；ii)MeOH，SOCl2，0℃；iii)DMF，三乙胺，KMnO4；iv)NaOH，H2O，0℃；v)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，四氢呋喃(THF)；vi)4N氯化氢/乙酸乙 酯，0℃；vii)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，DMF；viii)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，DMF。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(1)10.00g(64.5mmol)L-组氨酸，30mL水混合于100mL茄瓶中，冰浴下用恒压漏斗逐滴加入2mL浓硫酸，随浓硫酸的加入，原料逐渐溶解，待其完全溶解后，向反应液中加入10mL40％的甲醛溶液，在微波加速反应仪65℃下反应5小时。反应完毕后，冰浴下缓慢滴加浓氨水调溶液pH 7，有大量无色沉淀析出，减压过滤，得到10.76g(99.2％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：168[M+H]+。实施例2制备6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2)冰浴下在100mL茄瓶里加15.6mL甲醇，用恒压漏斗缓慢滴加1.56mL二氯亚砜，30min后加入1.00g(6mmol)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(2)，室温反应3天后，TLC监测反应完全，反应混合物减压浓缩，残留物加甲醇溶解并减压浓缩。该操作重复3次得白色泡状固体，再加乙醚抽干重复3次得无色粉末，最后用甲醇/乙醚重结晶得0.58g(53％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)181[M+H]+。实施例3制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(3)冰浴下在100mL茄瓶里加1.1g(6.1mmol)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(3)，加DMF使溶解。向该溶液中滴加1mL三乙胺调pH 8，分3次加入1.2g(7.6mmol)高锰酸钾。反应6小时后，TLC监测反应完毕。反应物减压浓缩至干，得到的黑色固体用1N HCl溶液溶解，冰浴下滴加2N NaOH溶液调pH 7，析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得0.68g(63％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)177[M+H]+。实施例4制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(4)冰浴下在100mL茄瓶里加40mL NaOH溶液(2N)，10min后加入5.30g(29.9mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑Trp‑AA‑OBzl，式中AA代表L‑Pro，L‑Gly，L‑Ala，L‑C(PMB)，L‑Phe，L‑Ile，L‑Leu，L‑Met，L‑Asn，L‑Arg，L‑Ser，L‑Tyr，L‑Val，L‑Trp，L‑Thr和L‑Glu(OBzl残基，

【技术特征摘要】
1.下式的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Trp-AA-OBzl，式中AA代表L-Pro，L-Gly，L-Ala，L-C(PMB)，L-Phe，L-Ile，L-Leu，L-Met，L-Asn，L-Arg，L-Ser，L-Tyr，L-Val，L-Trp，L-Thr和L-Glu(OBzl残基，2.权利要求1的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Trp-AA-OBzl的制备方法，该方法包括：(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，刘文超，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11