本发明专利技术公开了下式的4种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Gln-苄酯。公开了它的制备方法，公开了它对肿瘤生长的抑制作用，进一步公开了它的抗血栓活性，因而本发明专利技术公开了它作为抗肿瘤药物和抗血栓药物的双重应用。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】咪唑并吡啶-6-甲酿-Met-GIn-OBzl,其合成，活性和应用 专利
本专利技术涉及4种3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Gln-OBzl，涉及它们的制 备方法，涉及它们对肿瘤细胞增殖的抑制作用，进一步涉及它们对肿瘤增长的抑制作用，进 一步涉及它们的抗血栓活性，因而本专利技术涉及它们作为抗肿瘤药物和抗血栓药物的双重应 用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤 和赘生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而 全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效，低 毒，毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。 随着对肿瘤特性和发病本质的认识，专利技术人曾经公开下式代表的3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-GLN-OBzl (其中GLN代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基）在1 μ mol/ kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究专利技术人认识到，将Met-Gln-OBzl代替 3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-AA-OBzl中的AA-OBzl，不仅可以延缓它的代谢达到提 高抗肿瘤活性的目的，而且可以增加抗血栓活性。血栓是危害肿瘤患者预后的并发症。通 过这种修饰，获得具有抗肿瘤和抗血栓双重活性的化合物，具有良好的临床应用前景。根据 这些认识，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的3H-咪唑并吡啶-6-甲 醜-Met_Gln_0Bzl。 本专利技术的第二个内容是提供3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Gln-OBzl的 合成方法，该方法包括： (1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲酸进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4,5,6, 7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸； (2) 6S-4, 5,6, 7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸转化为 6S-4, 5,6, 7-四 氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酸甲酯； (3)63-4,5,6,7-四氢-3!1-咪唑并吡啶-6-甲酯用高锰酸钾氧化为3!1-咪 唑并吡啶-6-甲酸甲酯； (4)3H-咪唑并吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液（2N)中皂化成3H-咪唑并 吡啶-6-甲酸； (5)Boc-Met 与 HC1 · Η-Gln-OBzl 在偶联得到 Boc-Met-Gln-OBzl ; (6) Boc-Met-Gln-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到Met-Gln-OBzl ; (7) 3H-咪唑并吡啶-6-甲酸与Met-Gln-OBzl偶联得到3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Gln-OBzl。 本专利技术的第三个内容是评价3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Gln-OBzl对 肿瘤细胞增殖的抑制作用。 本专利技术的第四个内容是评价3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Gln-OBzl对 肿瘤生长的抑制作用。 本专利技术的第五个内容是评价3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Gln-OBzl对 血栓形成的抑制作用。 本专利技术的第六个内容是3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Gln-OBzl在制备 抗肿瘤药物中的应用。 本专利技术的第七个内容是3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Gln-OBzl在制备 抗血栓药物中应用。 本专利技术的第八个内容是3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Gln-OBzl在制备 具有抗肿瘤和抗血栓双重作用的药物中应用。【附图说明】 图 1. 3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Gln-OBzl 的合成路线.i)HCH0，H20， H2S04,65°C ;ii)Me0H，S0C12,0°C ;iii)DMF，三乙胺，KMn04 ;iv)Na0H，H20,0°C ;v)二环己基碳 二亚胺（DCC)，1-羟基苯并三唑（HOBt)，N-甲基吗啉（NMM)，四氢呋喃（THF) ;vi)4N氯化氢 的乙酸乙酯溶液，0°C ;vii)二环己基碳二亚胺（DCC)，1-羟基苯并三唑（HOBt)，N-甲基吗 啉（NMM)，DMF〇【具体实施方式】 为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。 实施例1制备6S-4, 5,6, 7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸（1) 10. 00g(64. 5mmol) L-组氨酸，30mL水混合于100mL爺瓶中，冰浴下，用恒压漏斗 逐滴加入2mL浓硫酸，随浓硫酸的加入，原料逐渐洛解，待其完全洛解后，向反应液中加入 40 %的甲醛溶液10mL，在微波加速反应仪65°C下反应5小时。反应完毕后，冰浴下缓慢滴加 浓氨水调溶液PH6-7,有大量无色沉淀析出，减压过滤，得到10. 76g (99. 2 % )标题化合物， 为无色固体。ESI-MS(m/z) :168+。 实施例2制备6S-4, 5,6, 7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酸甲酯（2) 冰浴下在lOOmL茄瓶里加15. 6mL甲醇，用恒压漏斗缓慢滴加1. 56mL二氯亚砜， 30min 后加入 L00g(6mmol)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸（2)，室 温反应3天后，TLC监测反应完全，反应混合物减压浓缩，残留物加甲醇溶解并减压浓缩。该 操作重复3次得无色泡状固体，再加乙醚抽干重复3次得无色粉末，最后用甲醇/乙醚重结 晶得0. 58g(53%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)181 +。 实施例3制备3H-咪唑并吡啶-6-甲酸甲酯（3) 冰浴下在 lOOmL 茄瓶里加 1. lg(6. lmmol)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并 吡啶-6-甲酸甲酯（3)，加 DMF使溶解。向该溶液中滴加 lmL三乙胺调pH到8,分三次加入 1.2g(7. 6_〇1)高锰酸钾。反应6小时后，TLC监测反应完毕。反应物吹干，得到的黑色固体 用1NHC1溶液溶解，冰浴下滴加2NNaOH溶液调pH到7，析出大量无色固体。该固体以二氯甲 烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得〇.68g(63.2% )标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/ z) 177+。 实施例4制备3H-咪唑并吡啶-6-羧酸（4) 冰浴下在lOOmL茄瓶里力卩40mLNa0H溶液（2N)，lOmin后力卩入 5. 30g(29. 9mmol)3H-咪唑并吡啶-6-甲酸甲酯（4)，反应1小时后TLC显示反应 完毕，冰浴下向反应液中滴加2NHC1溶液调pH到7,析出大量无色固体。该固体以二氯甲 烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得1. 50g(30% )标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/ z)162。 实施例 5 制备 Boc-Met_Gln-〇Bzl 称取 3. 2021g(12. 9mmol)Boc-Met 于 250mL 茄瓶中，加入 80mL 无水 THF。在冰浴 和搅拌下依次加入 1. 4467g(10. 7mmol)H0Bt 及 2. 6491g(12. 9mmol)DCC，活化 30min。称取 2. 513g(9. 2mmol)HCl · Η-Gln-OBzl 于 50mL 烧杯中，用无水 DM本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑Met‑Gln‑OBzl。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，吴建辉，王玉记，张帅，李关宇，利鹏，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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