咪唑并吡啶化合物制造技术

本发明专利技术提供具有可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活作用并且基于cGMP信号的改善的各种心血管疾病的治疗或预防用药物组合物。发现由式(I)表示的在咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的3位具有氨基甲酰基且在8位具有经由亚甲基氧基键合的特定环基的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物或其盐具有sGC激活作用，作为sGC相关的各种心血管疾病、尤其是外周动脉疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、高血压及肺性高血压的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用，从而完成了本发明专利技术。式中，A1为环己基、被1～3个F取代的苯基或3-氟吡啶-2-基；R为由下述式(i)～(vii)中的任意一个表示的基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为具有可溶性鸟苷酸环化酶（sGC)激活作用并且基于环磷酸鸟苷 (cGMP)信号的改善的各种心血管疾病的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的咪唑 并吡啶化合物。
技术介绍
cGMP是重要的细胞内信使，通过cGMP依赖性蛋白激酶、磷酸二酯酶以及离子通 道的调节，参与平滑肌细胞的松弛及增殖、血小板凝集及胶粘、以及神经细胞的信号传递等 各种生理现象的控制。该cGMP作为对各种细胞外以及细胞内刺激的应答，由三磷酸鸟苷 (GTP)通过鸟苷酸环化酶催化生成。鸟苷酸环化酶目前为止已经报道了两组。即为由肽信 使（例如心房利钠肽或脑利钠肽等）刺激的膜结合性鸟苷酸环化酶以及由一氧化氮（NO) 刺激的sGC。 关于sGC，已知如下情况。即，sGC是对维持生物体的体内平衡发挥非常重要的作 用的信息传递物质即NO的最重要的靶分子之一，形成NO/sGC/cGMP系。报道称该酶由两 个亚单位构成且每一个异二聚体含有一个血红素，血红素对于激活机理而言发挥中心的作 用。认为NO通过与血红素的铁原子结合，酶变成活性构象。因此，在不含血红素的酶制备 物中，不能受到NO刺激。一氧化碳（CO)也能够与血红素的中心铁原子结合，但CO引起的 刺激显著低于NO引起的刺激。 sGC由α和β亚单位构成。报道了序列、组织特异性分布、以及在不同的生长阶 段中的表达彼此不同的几个亚单位的亚型。在也包括人的哺乳类中研宄各个亚单位的分 布，α 1和β1亚单位在大部分的脏器中表达，这些α 1 β 1的形式广泛认为是按功能发挥 作用的异二聚体的形式。报道称在与α 1β1相比少数的脏器中确认到α 2亚单位。α 2亚 单位在脑、肺、大肠、心脏、脾脏、子宫和胎盘中比α?表达得更多。被称为α 3和β 3的亚 单位能从人脑分离出，与α?和M相同。另外，根据最近的研宄，示出了包括在催化性区 域中介入的a2i亚单位。上述所有亚单位在催化性区域中显示出高同源性。 在高血糖、血脂异常、高血压等病理条件下，报道了由于游离基的产生增加等原 因，引起对NO等sGC激活因子的生成的抑制或分解的促进。随着sGC激活因子的减少，NO/ sGC/cGMP信号减弱，引起例如血压上升、血小板激活、或细胞增殖和细胞粘着的增力P。结果， 引起各种心血管疾病、即高血压（包括肺性高血压）、动脉粥样硬化症、腰椎管狭窄症、外周 动脉疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或者不稳定心绞痛、心力衰竭、血栓症、脑中风、 性腺机能减退等。因此，期待以sGC的激活作为机制的新型药剂通过使cGMP生成正常化从 而对上述疾病的治疗或预防有用。 作为SGC激活剂，已知例如：后述的依赖于NO供体等血红素基使SGC激活的"血 红素依赖性激活剂"和不依赖于血红素基的"血红素非依赖性激活剂"（非专利文献1)。 为了激活SGC，至今广泛使用有机硝酸盐等被称为NO供体的一组化合物。这些化 合物为血红素依赖性激活剂，其通过在体内代谢而产生N0,该NO通过与血红素的中心铁原 子结合而将sGC激活。但是，NO供体除了副作用之外，还具有表现出耐性、效果减少等重大 的缺点，期望不具有这些缺点的新型sGC激活剂。 作为具有sGC激活作用的化合物，例如报道了以下的式（a)~（c)的化合物（专 利文献1)。【主权项】1.式（I)的化合物或其盐， 式中，A1为环己基、被1~3个F取代的苯基或3-氟吡啶-2-基； R为由下述式（i)~（vii)中的任意一个表示的基团；R1为未取代的或被选自D组中的相同或不同的1~4个取代基取代的、含有1~4个 选自氧、硫和氮的杂原子的5~6元杂芳基，但不是未取代的P比啶； D组是由被选自由OH、0R〇、COOH、COOR'CONH2、COM?。、CON(Rci) 2、NH2、NHR〇、N(Rci) 2、CN、 碳原子数3~8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的I~3个取代基取代的低级烷 基、-〇-(被选自由 〇H、0R°、C00H、C00R°、C0NH2、C0NHR°、CON(R°) 2、NH2、NHR°、N(R°) 2、CN、碳原 子数3~8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的I~3个取代基取代的低级烷基）、 R0、0H、OR。、C00H、C00R。、C0NH2、CONHR。、CON(R。) 2、NH2、NHR。、N(R。) 2、CN、碳原子数 3 ~8 的环 烷基、卤素和（未取代的或被低级烷基取代的四唑基）组成的组； R°相同或不同，为低级烷基； R2为被选自由 〇H、0R〇、C00H、C00R〇、C0NH2、C0NHR〇、C0N(R〇)2、NH2、NHR〇、N(R〇)2、CN、碳 原子数3~8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的I~3个取代基取代的低级烷 基、-〇-(被选自由 〇H、0R°、C00H、C00R°、C0NH2、C0NHR°、CON(R°) 2、NH2、NHR°、N(R°) 2、CN、碳原 子数3~8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的I~2个取代基取代的低级烷基）、 0H、0R°、C00R°、C0NH2、C0NHR°、C0N(R°)2、NH2、NHR°、N(R°)2、CN、碳原子数 3 ~8 的环烷基、卤 素或四唑基； R3为未取代的或被选自D组中的相同或不同的1~4个取代基取代的、含有1~4 个选自氧、硫和氮的杂原子的5~6元杂芳基，但不是未取代的P比啶基、呋喃基、噻吩基和 4, 6-二氨基-1，3, 5-三嗪-2-基； R4为未取代的或被选自D组中的相同或不同的1~4个取代基取代的、含有1~4个 选自氧、硫和氮的杂原子的5~6元杂芳基；或者，被选自由被选自由OH、OR°、COOH、COOR°、 0)順2、0)腿?°、0^〇?°)2、順 2、腿?°』〇?°)2、0队碳原子数3~8的环烷基和卤素组成的组中的 相同或不同的1~3个取代基取代的低级烷基、-0-(被选自由OH、OR°、COOH、COOR°、CONH2、 CONHR°、CON(R°)2、NH2、NHR°、N(R°)2、CN、碳原子数3~8的环烷基和卤素组成的组中的相同 或不同的1~3个取代基取代的低级烷基）、OH、0R°、COOR°、CONH2、CONHR°、CON(R°)2、NH2、 順1?°4〇?2、0队碳原子数3~8的环烷基、卤素和（未取代的或被低级烷基取代的四唑基） 组成的组中的相同或不同的I~4个取代基取代的苯基，但R4不是未取代的吡啶基； R5为H或R〇; B为苯环或吡啶环； R6为未取代的或被选自D组中的相同或不同的1~4个取代基取代的、含有1~4个 选自氧、硫和氮的杂原子的5~6元杂芳基，并且， Me为甲基。2. 如权利要求1所述的化合物或其盐，其中， A1为环己基、2_氣苯基、2, 3_二氣苯基、2, 6_二氣苯基或3_氣吡啶_2_基； R1为各自被选自由R°、〇R°、卤代低级烷基、碳原子数3~8的环烷基和卤素组成的 组中的相同或不同的1~3个取代基取代的、吡啶基、噻唑基、曝唑基、吡唑基、四唑基、 1，3, 4-噻二唑基或1，3, 4-P恶二唑基； R2为F、CH20H、CONHMe或CON(Me) 2; R3为各自被选自由被选自由〇H、OR°和卤素组成本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其盐，式中，A1为环己基、被1～3个F取代的苯基或3‑氟吡啶‑2‑基；R为由下述式(i)～(vii)中的任意一个表示的基团；R1为未取代的或被选自D组中的相同或不同的1～4个取代基取代的、含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的5～6元杂芳基，但不是未取代的吡啶；D组是由被选自由OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、‑O‑(被选自由OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基)、R0、OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基、卤素和(未取代的或被低级烷基取代的四唑基)组成的组；R0相同或不同，为低级烷基；R2为被选自由OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、‑O‑(被选自由OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～2个取代基取代的低级烷基)、OH、OR0、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基、卤素或四唑基；R3为未取代的或被选自D组中的相同或不同的1～4个取代基取代的、含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的5～6元杂芳基，但不是未取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基和4,6‑二氨基‑1,3,5‑三嗪‑2‑基；R4为未取代的或被选自D组中的相同或不同的1～4个取代基取代的、含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的5～6元杂芳基；或者，被选自由被选自由OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基、‑O‑(被选自由OH、OR0、COOH、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基和卤素组成的组中的相同或不同的1～3个取代基取代的低级烷基)、OH、OR0、COOR0、CONH2、CONHR0、CON(R0)2、NH2、NHR0、N(R0)2、CN、碳原子数3～8的环烷基、卤素和(未取代的或被低级烷基取代的四唑基)组成的组中的相同或不同的1～4个取代基取代的苯基，但R4不是未取代的吡啶基；R5为H或R0；B为苯环或吡啶环；R6为未取代的或被选自D组中的相同或不同的1～4个取代基取代的、含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的5～6元杂芳基，并且，Me为甲基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：黑崎寿夫，渡边翼，大根和彦，石冈裕贵，野泽荣典，花泽毅，八谷俊一郎，柴田洋，古贺祐司，沟口亮，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP