咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯、其合成、活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了5种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl，公开了它们的制备方法、公开了它们对肿瘤生长的抑制作用，公开了它们的抗炎活性，还公开了它们的体内抗血栓活性。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及5种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-硝基精氨酰-氨基酸苄酯，涉及它们的制备方法、涉及它们对肿瘤生长的抑制作用，涉及它们的抗炎活性，还涉及它们的抗血栓活性。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效，低毒，毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。随着对肿瘤特性和发病本质的认识，专利技术人曾经公开下式代表的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究专利技术人认识到，在3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl的6-甲酰基和AA-OBzl基之间插入NG-NO2-Arg残基，不仅可以延缓它的代谢达到提高抗肿瘤活性的目的，而且可以增加抗炎症和抗血栓活性。炎症和血栓都是危害肿瘤患者预后的并发症。通过这种修饰，获得具有抗肿瘤，抗炎症和抗血栓三重活性的化合物，具有良好的临床应用前景。根据这些认识，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl(式中AA选自L-Phe，L-Glu(OBzl)，L-Val，L-Pro和L-Met残基)。本专利技术的第二个内容是提供制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl(式中AA选自L-Phe，L-Glu(OBzl)，L-Val，L-Pro和L-Met残基)的合成方法，该方法包括：(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；(5)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸与NG-NO2-Arg-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰NG-NO2-Arg-OBzl；(6)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-OBzl在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg；(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg与L-Phe-OBzl，L-Glu(OBzl)-OBzl，L-Val-OBzl，L-Pro-OBzl及L-Met-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰NG-NO2-Arg-AA-OBzl。本专利技术的第三个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl对肿瘤细胞增殖的抑制作用。本专利技术的第四个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl对肿瘤生长的抑制作用。本专利技术的第五个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl的抗炎活性。本专利技术的第六个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl的抗血栓活性。附图说明图1.3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl的合成路线.i)HCHO，H2O，H2SO4，65℃；ii)MeOH，SOCl2，0℃；iii)DMF，NMM，KMnO4；iv)NaOH，H2O，0℃；v)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，DMF；vi)NaOH，H2O，0℃；vii)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，DMF；8a中AA＝L-Phe残基，8b中AA＝L-Met残基，8c中AA＝L-Glu(OBzl)残基，8d中AA＝L-Val残基，8e中AA＝L-Pro残基。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(2)冰浴下将15.0g(96.8mmol)L-组氨酸置于250mL圆底烧瓶中，加入50mL蒸馏水，再逐滴加入3mL浓硫酸，搅拌均匀，完全溶解后加入15mL甲醛溶液(40％)，60℃反应8小时。反应物冷却至室温，用浓氨水在冰浴下调pH至6，有大量无色沉淀析出，过滤。滤饼用水洗并干燥，得到15g(93％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)167[M+H]+。实施例2制备6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(3)冰浴下在500mL茄瓶里加100mL甲醇，用恒压漏斗缓慢滴加10mL二氯亚砜，1小时后加入5.0g(30mmol)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(2)，室温反应3天后，TLC显示反应完全，反应混合物减压浓缩，残留物加甲醇溶解并减压浓缩。该操作重复3次得无色泡状固体，再加乙醚抽干重复3次得无色粉末，最后用甲醇/乙醚重结晶得4.2g(55％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)181[M+H]+。实施例3制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(4)冰浴下在100mL茄瓶里加2g(7.9mmol)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯，加DMF使溶解。向该溶液中滴加1mL三乙胺调pH到8，分三次加入1.5g(9.4mmol)高锰酸钾。反应6小时后，TLC监测反应完毕。反应物减压浓缩至干，得到的黑色固体用1NHCl溶液溶解，冰浴下滴加2NNaOH溶液调pH到7，析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得0.93g(66.4％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)177[M+H]+。实施例4制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(5)冰浴下在100mL茄瓶里加3mLNaOH溶液(1.5N)，10min后加入0.93g(5.3mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(4)，反应1小时后TLC显示反应完毕，冰浴下向反应液中滴加本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的5种3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑NG‑NO2‑Arg‑AA‑OBzl(式中AA选自L‑Phe，L‑Glu(OBzl)，L‑Val，L‑Pro和L‑Met残基)。

【技术特征摘要】
1.下式的5种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl(式中AA选自L-Phe，
L-Glu(OBzl)，L-Val，L-Pro和L-Met残基)。
2.权利要求1的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl(式中AA选自
L-Phe，L-Glu(OBzl)，L-Val，L-Pro和L-Met残基)的制备方法，该方法包括：
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-
咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；
(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并
[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并
[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡
啶-6-甲酸；
(5)3...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，彭玉龙，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11