咪唑并吡啶化合物制造技术

本发明专利技术提供式I化合物其中X为键或CH2;Q为CH2或O;L选自–OCH2-和-CH2O- ;或其药学上可接受的盐。本发明专利技术化合物为autotaxin抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】咪唑并吡啶化合物本专利技术涉及咪唑并吡啶和咪唑并吗啉化合物，或其药学上可接受的盐，和其治疗用途。本专利技术的化合物为autotaxin抑制剂。Autotaxin是报道为溶血磷脂酸(LPA)源的酶，所述溶血磷脂酸通过其一种同源受体LPA1上调疼痛相关的蛋白。LPA为影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂质介质。Autotaxin介导的LPA生物合成的定向抑制可以提供预防神经损伤诱导的神经性疼痛的新机制。期望抑制autotaxin的化合物为需要疼痛治疗的患者提供潜在治疗选择。与骨关节炎(OA)相关的疼痛被报道为导致OA患者下肢残疾的主要症状。超过2千万美国人被诊断成OA，最常见的关节病。当前核准的OA疼痛的治疗可以为侵害性的，随着长期应用而失效，并且对于治疗全部患者可能是不合适的。对于患有与OA相关的疼痛的患者而言期望另外的治疗选择。抑制autotaxin的化合物对于患有与OA相关的疼痛的患者而言代表另一可能的治疗选择。美国专利7,524,852(‘852)公开了取代二环嘧啶衍生物作为抗炎剂。PCT/US2011/048477公开了吲哚化合物作为autotaxin抑制剂。存在对新型autotaxin抑制剂的需要。本专利技术提供作为autotaxin抑制剂的新型化合物。本专利技术提供抑制LPA产生的某些新型化合物。期望autotaxin抑制剂化合物为autotaxin介导的病症例如与OA相关的疼痛提供治疗。本专利技术提供式I化合物其中X为键或CH2;Q为CH2或O;L选自–OCH2-和-CH2O-;或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供治疗患者疼痛的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供治疗患者的与骨关节炎相关疼痛的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗，特别是用于治疗疼痛或用于治疗与OA相关的疼痛。甚至此外，本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗疼痛的药物的用途。本专利技术还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗与OA相关的疼痛的药物的用途。本专利技术还提供药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术还包括用于合成式I化合物的新中间体和方法。术语“药学上可接受的盐”是指被认为临床和/或兽医应用可接受的本专利技术化合物的盐。用于制备它们的药学上可接受的盐和通常方法是本领域中熟知的。参见P.Stahl等人,HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,(VCHA/Wiley-VCH,2002);S.M.Berge等人.,"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66,No.1,1977年1月。本文中使用的术语“治疗(treating)”（或“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”）是指抑制、减慢、停止、或逆转存在的症状、病症、或障碍的进展或严重度。症状、病症、或障碍可以表现为“急性”或“慢性”事件。在急性事件中，在症状、病症或障碍开始时给予化合物并当事件消失时中断。在与症状或事件相关的障碍或病症进程期间治疗慢性事件，其中所述慢性治疗不取决于症状或事件的特定表现形式。本专利技术涉及急性和慢性治疗两者。本专利技术化合物抑制autotaxin，并可用于治疗伴随autotaxin提高的疾病或病症。本专利技术化合物抑制LPA产生并可用于治疗伴随LPA提高的疾病或病症。当与其他LPA脂质介质相比时，本专利技术化合物可以抑制autotaxin介导的LPA生物合成。本专利技术化合物可以用于治疗伴随LPA提高的疾病或病症。本文使用的“患者”是指需要治疗的动物，优选不只是哺乳动物。优选的实施方案为哺乳动物患者，优选人类。另一优选实施方案为宠物患者，例如狗、猫；或家禽。本文中使用的术语“有效量”是指本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量，其在对患者单或多剂量给药之后，在诊断或治疗下为患者提供需要的效果。理解为医师根据相关情况，包括待治疗的病症、给药的选择路径、给药的实际活性剂、单个患者的年龄、重量和响应、和患者症状的严重度和其他相关情况确定实际给予的活性剂的量。本专利技术化合物优选作为通过制备生物可利用化合物的任何路径给予的药物组合物配制。最优选地，此类组合物用于口服给药。此类药物组合物和用于制备它们的方法是本领域中熟知的。参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(D.B.Troy,编者,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,2006)。式I化合物特别可用于本专利技术的治疗方法，但某些基团、取代基和构型对于式I化合物是优选的。以下段落描述此类优选基团、取代基和构型。理解为这些优选方案适用于治疗方法和本专利技术的新化合物两者。优选的是X选自键或CH2。特别优选的是X为键。优选的是L为-CH2O-。特别优选的是当X为键时，Q为O并且L为-CH2O-。进一步优选的是X为键，Q为CH2，并且L为-CH2O-。优选的化合物为：2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯;2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯;1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮;1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮,和和其药学上可接受的盐。优选的化合物为：2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯,2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯,和和其药学上可接受的盐。特别优选的化合物为：2-(茚满-2-基氨基)-5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸[(6R)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲酯,和和其药学上可接受的盐。特别优选的化合物为：2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯,和和其药学上可接受的盐。制备例和实施例以下制备例和实施例另外示例本专利技术并代表本专利技术化合物的典型合成。应该理解为制备例和实施例通过示例而非限制的方式叙述，并且本领域普通技术人员可以作各种改变。在下文示出的方本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物其中X为键或CH2;Q为CH2或O;L选自–OCH2‑和‑CH2O‑ ;或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.12 US 61/7772161.式I化合物其中X为键或CH2;Q为CH2或O;L选自–OCH2-和-CH2O-;或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的化合物或盐，其中X为键。3.根据权利要求1至2任一项的化合物或盐，其中Q为O。4.根据权利要求1至2任一项的化合物或盐，其中Q为CH2。5.根据权利要求1至2任一项的化合物或盐，其中L为–OCH2-。6.根据权利要求1至2任一项的化合物或盐，其中L为-CH2O-。7.根据权利要求1的化合物或盐，其中X为CH2。8.根据权利要求1的化合物或盐，其为2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁...

【专利技术属性】
技术研发人员：SB琼斯，BH诺尔曼，LA普菲菲尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US