本发明专利技术公开了3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Lys-OBzl，公开了它的制备方法、公开了它对肿瘤生长的抑制作用，公开了它的抗炎活性，还公开了它的抗血栓活性。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】咪唑并吡啶-6-甲酿-氨基酸苄酯，其合成，活性和应用 专利
本专利技术涉及3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Ns-N02-Arg-Lys-0BZ1，涉及它的 制备，涉及它对肿瘤生长的抑制作用，涉及它的抗炎活性，进一步涉及它的抗血栓活性。结 果表明，3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-N G-N02-Arg-LyS-0BZl是具有抗肿瘤，抗炎症和 抗血栓三重活性的化合物，具有良好的临床应用前景。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤 和赘生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而 全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效，低 毒，毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。 随着对肿瘤特性和发病本质的认识，专利技术人曾经公开下式代表的3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-AA-OBzl (其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基）在1 ii mol/kg 剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究专利技术人认识到，在3H-咪唑并吡 啶-6-甲酰-AA-OBzl的6-甲酰基和AA-OBzl基之间插入N^NO^Arg残基，不仅可以延缓 它的代谢达到提高抗肿瘤活性的目的，而且可以增加抗炎症和抗血栓活性。炎症和血栓都 是危害肿瘤患者预后的并发症。通过这种修饰，获得具有抗肿瘤，抗炎症和抗血栓三重活性 的化合物，具有良好的临床应用前景。根据这些认识，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供3H-咪唑并吡啶-6-甲 醜-NG-N0 2-Arg-Lys_0Bzl。 本专利技术的第二个内容是提供制备3H-咪唑并吡啶-6-甲 酰-W-NO^Arg-Lys-OBzl的合成方法，该方法包括： (1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲酸进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4,5,6, 7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸； (2) 6S-4, 5,6, 7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸转化为 6S-4, 5,6, 7-四 氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酸甲酯； (3)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为 3H-咪唑并吡啶-6-甲酸甲酯； (4)3H-咪唑并吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液（2N)中皂化成3H-咪唑并 吡啶-6-甲酸； (5) 3H-咪唑并吡啶-6-甲酸与NG-N02-Arg-0Bzl偶联得到3H-咪唑并吡啶-6-甲酰 Ns-N02-Arg-0Bzl ; (6) 3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-N^-NC^-Arg-OBzl 在 NaOH 溶液（2N)中皂 化成3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-NG-N02-Arg ; (7) 3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-NG-N02-Arg 与 L-Lys (Boc) -OBzl 偶联得到 3H-咪唑并吡啶-6-甲酰Ns-N02-Arg-Lys (Boc) -OBzl，再脱掉赖氨酸侧链的Boc保 护基得到 3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-NG-N02-Arg-Lys-0Bzl。 本专利技术的第三个内容是评价3H-咪唑并吡啶-6-甲 酰-W-NOfArg-Lys-OBzl对肿瘤细胞增殖的抑制作用。 本专利技术的第四个内容是评价3H-咪唑并吡啶-6-甲 酰-NG-N0 2-Arg-LyS-0Bzl对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。 本专利技术的第五个内容是评价3H-咪唑并吡啶-6-甲 酰-W-NOfArg-Lys-OBzl对ICR雄性小鼠的抗炎活性。 本专利技术的第六个内容是评价3H-咪唑并吡啶-6-甲 酰-NG-N0 2-Arg-Lys-0Bzl对SD雄性大鼠的体内抗血栓活性。【附图说明】 图 1. 3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-NG-N02-Arg-Lys_0Bzl 的合成路线.i) HCH0，H20，H2S04,65°C ;ii)Me0H，S0Cl2,0°C ;iii)DMF，NMM，KMn04;iv)Na0H，H20,0°C ;v)二环 己基碳二亚胺（DCC)，1-羟基苯并三唑（HOBt)，N-甲基吗啉（NMM)，DMF ;vi)Na0H，H20,0°C ; vii)二环己基碳二亚胺（DCC)，1-羟基苯并三唑（HOBt)，N-甲基吗啉（NMM)，DMF，4N Hcl/ EA〇【具体实施方式】 为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。 实施例1制备6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸（2) 冰浴下将15. 0g(96. 8mmol)L_组氨酸置于250mL圆底烧瓶中，加入50mL蒸馈水， 再逐滴加入3mL浓硫酸，搅拌均匀，完全溶解后加入15mL甲醛溶液（40% )，60°C反应8小 时。反应物冷却至室温，用浓氨水在冰浴下调pH至6,有大量无色沉淀析出，过滤。滤饼用 水洗并干燥，得到15g(93% )标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)167 +。 实施例2制备6S-4, 5,6, 7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酸甲酯（3) 冰浴下在500mL茄瓶里加100mL甲醇，用恒压漏斗缓慢滴加10mL二氯亚砜，1小 时后加入5.(^(30臟〇1)63-4,5,6,7-四氢-311-咪唑并吡啶-6-羧酸（2)，室温反 应3天后，TLC显示反应完全，反应混合物减压浓缩，残留物加甲醇溶解并减压浓缩。该操 作重复3次得无色泡状固体，再加乙醚抽干重复3次得无色粉末，最后用甲醇/乙醚重结晶 得4.2g(55%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)181 +。 实施例3制备3H-咪唑并吡啶-6-甲酸甲酯（4) 冰浴下在 100mL 茄瓶里加 2g(7.9mmol)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并 吡啶-6-甲酸甲酯，加DMF使溶解。向该溶液中滴加lmL三乙胺调pH到8,分三次加入 1.5g(9. 4mmol)高锰酸钾。反应6小时后，TLC监测反应完毕。反应物减压浓缩至干，得到 的黑色固体用IN HC1溶液溶解，冰浴下滴加2N NaOH溶液调pH到7,析出大量无色固体。该 固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得〇.93g(66.4% )标题化合物，为无色固 体。ESI-MS(m/z)177+。 实施例4制备3H-咪唑并吡啶-6-羧酸（5)冰浴下在100mL茄瓶里加 3mL NaOH溶液（1. 5N)，lOmin后加入 0. 93g(5. 3mmol)3H-咪唑并吡啶-6-甲酸甲酯（4)，反应1小时后TLC显示反应 完毕，冰浴下向反应液中滴加2N HC1溶液调pH到7,析出大量无色固体。该固体以二氯甲 烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得〇.56g(65% )标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/ z) 163+。 实施例 5 制备 3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L_NG-N02-Arg-0Bzl (6) 称取194mg(l. 2mmol)3H-咪唑并吡啶-6-羧酸于100mL茄形瓶中，加 入20mLDMF。在冰浴和搅拌下依次加入211mg(l. 6mmol)H0Bt及333mg本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑NG‑NO2‑Arg‑Lys‑OBzl。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，彭玉龙，信心，张凇，曹烨，李聪颖，武丽飞，傅鸿鸿，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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