6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了新颖的6-(芳基甲酰)咪唑并[1，2-a]嘧啶和6-(芳基甲酰)[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶由式I所示：其中Ar，A，R2-R4为本文所定义。式I的化合物是hedgehog抑制剂。因此，本发明专利技术的化合物可用于治疗由hedgehog活性异常而导致的疾病，例如癌症。

【技术实现步骤摘要】
,2-a]嘧啶和6-(芳基甲酰)三唑并嘧啶作为 ...的制作方法
本专利技术属于药物化学领域。本专利技术特别涉及6-(芳基甲酰)咪唑并嘧啶和6_(芳基甲酰)三唑并嘧啶，及其作为治疗上有效的hedgehog抑制剂，和抗癌药物的应用。
技术介绍
Hedgehog蛋白最初是在果蝇中 发现的一个高度保守的蛋白家族,其在胚胎发育中起着至关重要的作用。与人类相关的研究最多的哺乳动物同源hedgehog蛋白包括三个基因，Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog和 Desert hedgehog。其中 Shh 不仅在胚胎发育中至关重要，许多证据显示它在包括基底细胞癌等一些癌症的致癌机制上也有重要的作用(Caro, I. and J. A. Low, Clin Cancer Res, 2010. 16 (13) :3335-9)。Shh 在体内合成一个分子量为45kDa的前体蛋白，通过自切除作用产生一个分子量为20kDa的N-端片断，这个N-端片断具备了体内所知的所有生物活性。虽然Shh的致癌机制并不是非常清楚，但它的功能包括激活细胞内的hedgehog信息通路,其通路主要成员包括patched (PTCH),类G蛋白偶和受体致癌基因smoothened(SMO)以及转录因子Gli等(Bale, A. E. and K. P. Yu, HumMol Genet, 2001. 10(7) :757-62)。基底细胞癌hedgehog信息通路的变异分析结果显示大多数变异发生在 PTCH-I 和 SMO 上(Von Hoff, D. D.，et al.，N Engl J Med, 2009. 361(12)1164-72)。PTCH-I是个有着12次穿膜结构的膜蛋白，它是Shh的直接作用受体。在没有Shh的情况下PTCH-I与SMO相作用，抑制SMO的生物活力。Shh与PTCH-I的结合导致PTCH-I脱离SM0，使SMO摆脱受抑制状态。Gli转录因子受控于SM0，它起着基因转录的开关作用，其中主要的成员包括Glil、Gli2和Gli3。整个Hedgehog通路对胚胎正常发育起着至关重要的作用。扰乱了这一信息通路将会导致严重的畸形，比如天然致畸化合物cyclopamine就是一个hedgehog抑制剂。在通常条件下,成人体内hedgehog蛋白的浓度非常低。在hedgehog蛋白浓度很低的情况下，PTCH-I与SMO相结合并抑制其生物活力，因而整个通路处于没有活力，或活力很低的状态。当细胞分泌hedgehog蛋白后,hedgehog蛋白与PTCH-I受体的结合使其脱离SM0，从而失去对SMO的抑制作用。SMO进一步激活转录因子Gli-I从而调控基因转录和细胞生长。越来越多的证据表明，大部分基底细胞癌的病因是由于突变或其他原因导致过高的hedgehog信息传导通路活力。因此抑制过高的hedgehog信息传导通路的活力，可能抑制癌细胞的生长从而达到治疗基底细胞癌或由相同机制引起的其他癌症。一系列科学和临床试验结果显示hedgehog抑制剂能有效地治疗多种癌症。最新临床试验数据显示hedgehog抑制剂⑶C-0449能有效地治疗基底细胞癌和髓母细胞癌(LorussoPM. et al. Clin Cancer Res. 2011 ；17(8) :2502-11)，或由相同机制引起的其他癌症，例如基底细胞疲综合征(BCNS) (Goldberg LH. et al. Arch Dermatol. 2011 Mar 21.)。生物化学研究表明⑶C-0449的抑制点是在SMO上，抑制了 SMO的活力就抑制了整个hedgehog通路的活力，从而达到抗癌的目的。除了基底细胞癌和髓母细胞癌两种癌症，还有许多其他癌症也和hedgehog信息传导通路的超高活力有关系，包括胰腺癌、肠胃癌、直肠癌、卵巢癌及前列腺癌，还有部分血癌等(De Smaele E. et al. Curr Opin Investig Drugs. 2010 ；11 (6)707-18)。因此研发hedgehog抑制剂作为新型抗癌药物的前景非常广泛。Hedgehog信号通路激活对小鼠间充质干细胞C3H10T1/2诱导分化成成骨细胞至关重要。C3H10T1/2分化成成骨细胞的同时细胞内碱性磷酸酶的活力极大地增强。抑制Hedgehog通路的活力则导致细胞内碱性磷酸酶的活力降低。因此通过激活Hedgehog信号诱导C3H10T1/2分化成成骨细胞，检测细胞内碱性磷酸酶的活力可被用于筛选和测定 Hedgehog 抑制剂的活性(Peukert, S. and K. Miller-Moslin, ChemMedChem, 2010. 5 (4)500-12 ；Tremblay, M. R.，et al.，J. Med. Chem.，2009, 52 :4400-18)。US5208141公开咪唑并嘧啶酮作为青色耦合器卤化银彩色感光材料。其中R，Rl,R2，R3 = H，取代基；R1和R2可结合成环；R4 = H等。 权利要求1.式I的化合物，或其可药用盐或前药2.权利要求I的化合物，其中Ar为可被取代的苯基或吡啶基。3.式II的化合物，或其可药用盐或前药4.权利要求3的化合物，其中R6或R8为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基。5.式III的化合物，或其可药用盐或前药6.权利要求5的化合物，其中Ar为可被取代的苯基或吡啶基。7.权利要求1，3和5的化合物，其中所述化合物选自 3-溴-2-甲基-N-(3-甲基-三唑并嘧啶-6基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲氧基)苯基-2-甲基-N-(3-甲基-三唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基)苯基-2-甲基-N-(3-甲基-三唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲氧基)苯基-2-甲基-N-(三唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基)苯基-2-甲基-N-(三唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲氧基)苯基-2-甲基-N-(咪唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲氧基)苯基-2-甲基-N-(2-叔丁基咪唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲氧基)苯基-2-甲基-N-(2-甲基咪唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲氧基)苯基-2-甲基-N-(2-乙基咪唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3-(4-甲氧基)苯基-2-甲基-N-(2，3-二甲基咪唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3-溴-2-甲基-N-(2-叔丁基咪唑并嘧啶-6基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基)苯基-2-甲基-N-(2-叔丁基咪唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3- (4-甲氧基)苯基-2-甲基-N- (2-叔丁基咪唑并嘧啶-6基)苯甲酰胺； 3-(4-氰基)苯基-2-甲基-N-(2-叔丁基咪唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基)苯基-2-甲基-N-(2-苯基咪唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3-苯基-2-甲基-N-(2-叔丁基咪唑并嘧啶-6基)苯甲酰胺； 3-(3，4-二甲氧基)苯基-2-甲基-N-(2-叔丁基咪唑并嘧啶_6基)苯甲酰胺； 3-(4-乙氧基)苯基-2-甲基-N-(2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物，或其可药用盐或前药：其中，Ar为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；A为N或CR1；R1？R4独立为氢、卤素、可被取代的氨基、烷氧基、C1？10烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、氨基羰基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、胺基磺酰基、二取代烷基胺基磺酰基、烷基亚磺酰基、或烷硫基。FDA0000063106190000011.tif

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：董海军，蔡遂雄，田野，谢凯，栗思存，王彬，张秀艳，孔陵生，费洪强，殷峰，
申请(专利权)人：南京英派药业有限公司，
类型：发明
国别省市：