1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮作为PARP抑制剂及其应用制造技术

技术编号:8687241 阅读:160 留言:0更新日期:2013-05-09 06:46
本发明专利技术提供了新颖的1-(芳基甲基)-喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮由式I所示:其中Ar,R1-R6为本文所定义。式I的化合物是PARP抑制剂。因此,本发明专利技术的化合物可用于治疗由PARP活性异常而导致的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于药物化学领域。本专利技术特别涉及1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4 (1H,3H)-二酮,及其作为治疗上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂,和抗癌药物的应用。
技术介绍
多聚(ADP-核糖)聚 合酶(poly(ADP-ribose)polymerase, PARP)催化由 NAD+ 向目标蛋白分子上添加多聚(ADP-核糖),是修复DNA过程的重要组成部分。这个过程对保持DNA及染色体的完整和稳定至关重要,是保证哺乳类细胞存活的重要保障。细胞内的绝大多数ADP-核糖聚合活力是由PARP-1催化而成,虽然PARP-2和其他亚型也有这种功能。敲除PARP-1 的小鼠不具备单链 DNA 损伤修复功能(Krishnakumar and Kraus, 2010, MolecularCell 39:8)。同时,具有DNA修复缺失功能的癌细胞,例如BRCAl (乳腺癌I)或BRCA2 (乳腺癌2)缺失型癌细胞,对导致DNA损伤的抗癌化疗药物,包括含钼类化疗药物,DNA甲基化类抗癌化疗药物和DNA拓扑异构酶抑制剂类等,或放射治疗格外敏感。临床二期试验数据显示PARP-1抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.01 CN 201110082475.6;2011.07.11 CN PCT/CN21.I的化合物,或其可药用盐或前药:2.利要求1的化合物,其中R5和R6是氢,Ar为间位有取代羰基的苯基、吡啶基或呋喃基。3.利要求1的化合物,其中为式II的化合物,或其可药用盐或前药:4.利要求1的化合物,其中为式III的化合物,或其可药用盐或前药:5.利要求4的化合物,其中R1或R2是氢、氟、氯、溴或甲基;R4是氢、氟、甲基、甲氧基或羟基;R7,R8, R9或Rltl是氢或氟。6.利要求4的化合物,其中R12是环烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烧基、碳环烧基、杂环烧基、烧基擬基、环烧基擬基、芳基擬基、杂芳基擬基或杂环基擬基。7.利要求1的化 合物,其中所述化合物选自: 1-(3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-(3-羧基苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(3-(4-环己基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)_ 二酮; 1-(3-(4-([I, 2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)哌嗪_1_羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1- (3- (4-乙基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4- (4-氟苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4- (4-氯苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4- (4-溴苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(3-(4-(4-甲氧基苯甲酰)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-(3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二 酮;1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-乙基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-乙酰基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-苯基哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-苯基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(4-氟-3-甲氧基羰基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-(3-羰基-4-氟苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(4-氟-3- (4-环戊基羰基哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-(3-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1- (3- (4-(哌啶-1- 基)哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(3- (4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(3- (4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-(噻吩-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-(吡啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (3- (4-苯氧基哌啶-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(4-氟-3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-(4-氟-3- (4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(4-氟-3-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-(4-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(4-氟-3- (4-苯甲酰哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(4-氟-3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(4-氟-3- (4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮;1-(6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(6-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(6-氟-3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(6-氟-3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(6-氟-3- (4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (6-氯-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮 1-(6-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(6-氯-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1- (6-氯-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (2-氯-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(2-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (2-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1- (2-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(5-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(5-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(4-氯-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(4-氯-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-((2-(4-(环戊基羰基)哌 嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-((2-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基)呋喃-5-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-((2-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-((2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-((2- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-6-基)甲基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(3- (4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 1-(3-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-(3-(4-(环戊基甲基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 1-(3-(4-(环己基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 7-氟-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 7-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 7-甲基-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 7-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 6-甲基-1-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 6-甲基-1-(3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H,3H)-二 酮;6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 6-甲基-1-(4-氟-3-(4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4(1H,3H)-二酮; 6-溴-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 6-溴-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-溴-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-硝基-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-硝基-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-硝基-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 5-氯-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 5-氯-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 5-氯-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 5-氯-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二 酮; 5-氯-1- (4-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 5-氯-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4(1H,3H)-二酮; 5-氯-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 5-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4(1H,3H)-二酮; 5-氯-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H,3H)-二酮; 5-氯-1- (6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 5-氯-1-(6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-氯-1-(3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-氯-1- (3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-氯-1-(3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮; 6-氯-1- (3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-氯-1- (3- (4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-氯-1- (3- (4-(环丁基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-氯-1- (4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-氯-1- (4-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二 酮;6-氯-1-(4-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4(1H,3H)-二酮; 6-氯-1- (4-氟-3- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-氯-1-(4-氟-3-(4-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4(1H,3H)-二酮; 6-氯-1- (4-氟-3- (4-(环丙基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-氯-1- (6-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-氯-1- (6-氟-3- (4-(环戊基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H, 3H) - 二酮; 6-氯-1-(6-氟-3-(4-(环己基羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H,3H)-二酮; 6-氯-1-(6-氟-3-(4-(噻 吩-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉_2,4 (1H,3H)-二酮; 5-氟-1- (3- (4-(嘧啶-2-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员:蔡遂雄田野董海军许庆兵吴利珍刘丽军江洋珍鲍庆立王国相殷峰顾诚云胡秀华王晓珠康思顺陈圣志
申请(专利权)人:南京英派药业有限公司
类型:
国别省市:

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