本发明专利技术提供了新颖的3-芳基-6-芳基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪由式I所示：其中Ar1，Ar2，R1-R2为本文所定义。式I的化合物是细胞增殖抑制剂。因此，本发明专利技术的化合物可用于治疗由失控的异常细胞生长和扩散而导致的疾病。
【技术实现步骤摘要】
,2,4]三唑并哒嗪作为细胞增殖抑制剂及其应用的制作方法，2，4]三唑并哒嗪作为细胞增殖抑制剂及其应用
本专利技术属于药物化学领域。本专利技术特别涉及，2，4]三唑并 哒嗪，及其作为治疗上有效的抗癌药物的应用。
技术介绍
癌病变的最明显特征之一是细胞增殖失控。因此，研究和开发细胞增殖抑制剂 是发现高效抗癌药物的有效途径。在过去50多年来人们基于这个机制已经成功开发了 多个新型抗癌药物，其中包括紫杉醇和多西紫杉醇，阿霉素和表阿霉素，拓扑替康和伊 立替康，顺钼和卡钼，以及长春新碱和长春碱等。目前，这些抗癌药物已被广泛应用于 白血病和实体肿瘤的治疗。最近，随着人们对致癌机制越来越多的了解，针对特定致癌 机制而研发的抗癌药物也取得了显著的成功。成功的例子包括针对慢性粒细胞白血病的 BCR-ABL酪氨酸激酶而研发出来的抑制剂伊马替尼。但是，癌症是一种复杂的疾病。 致癌机制千变万化，如何找到更有效的抗癌药物仍然是一个巨大的挑战。许多目前常用的抗癌药物是针对细胞分裂周期的特定阶段设计的。这些药物抑 制快速增殖的癌细胞分裂过程的某个机制从而引起细胞分裂的停滞，使细胞分裂周期停 留在某个阶段上。简而言之，细胞分裂周期是指细胞增殖过程的一系列步骤。当细胞处 于休息状态时，它被称作处于细胞分裂周期的G。阶段。当细胞开始增殖时，细胞开始 DNA的合成和复制，这时它被称作进入S阶段。当DNA复制完成及相应的准备工作就 绪后，细胞一分为二进行分裂，这被称作有丝分裂或M阶段。抗癌药如长春新碱，长春 碱，紫杉醇等由于其对微管形成及拆卸过程的干扰，使细胞不能进行有效的有丝分裂， 停留在细胞分裂周期的M阶段。癌细胞不能有效地分裂和增殖，而进入细胞凋亡，因此 达到抗癌的作用。已知许多抗癌药物可诱导癌细胞凋亡。细胞凋亡机制包括一系列蛋白水解酶 的激活使细胞进入可逆和不可逆的凋亡状态。涉及细胞凋亡最主要的一组蛋白水解酶 是Caspases。Caspases通常以没有活性的酶原状态存在于细胞内。Caspases是半胱氨 酸-天冬氨酸蛋白水解酶。它们的共同点是特异地水解天冬氨酸残基后的肽键。其中 caspase-3, -6和-7是关键的caspases，它们能切割多种细胞中的蛋白质底物，导致细胞 凋亡。细胞内的caspase活性可采用荧光标记的底物来测量。W02009089027公开以下三唑并哒嗪，三唑并噻二嗪，以及相关杂环作为磷酸 二酯酶抑制剂。其中每个X独立为Oi，CH2，或杂原子；每个R1和R2独立为烷基，OR1卤烷基，环烷基，杂环基烷基，或芳基；R3是取代芳基。权利要求1.式II的化合物，或其可药用盐或前药2.权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢。3.权利要求1的化合物，其中Rltl是氢、卤素、CV3烷氧基、CV3烷基、CV3卤烷基， 硝基或氰基；R9, R11和R12是氢。4.权利要求1的化合物，其中R11是氢、卤素、CV3烷氧基、CV3烷基、CV3卤烷基， 硝基或氰基；R9, R10和R12是氢。5.权利要求1的化合物，其中R5是氨基，胺基，CV3烷氧基、CV3烷基或CV3卤烷 基；R4是氢、氨基，胺基，CV3烷基、CV3卤烷基，卤素、羟基或硝基；R3,队和艮是 Μ,ο6.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6_ (3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6_ (3-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6_ (3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6-(4_乙氧基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-三唑哒嗪； 6-(4_乙基苯基)-3-(2_甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 3-(2，4-二甲氧基苯基)-6-(4_甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-三唑哒嗪； 3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-三唑哒嗪；3-(2_甲氧基苯基)-6-(4_甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-三唑哒嗪； 3-(2，5-二甲氧基苯基)-6-(4_甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6-(4_甲氧基苯基)-3-(2_丙氧基苯基)-三唑哒嗪； 3-(2，3-二甲氧基苯基)-6-(4_甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-三唑哒嗪； 3-(2，5-二甲氧基苯基)-6-(4_甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6-(4_甲氧基苯基)-3-(2_丙氧基苯基)-三唑哒嗪； 3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6_ (4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-三唑哒嗪； 6-(3_氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基-4-甲基苯基)-三唑 哒嗪；6_ (3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-三唑哒嗪；6-(3_羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2_甲氧基-4-甲基苯基)-三唑 哒嗪；6_ (3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-三唑哒嗪；3-(2_甲氧基苯基)-6-(4_甲基苯基)-三唑哒嗪；3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-三唑哒嗪；3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-三唑哒嗪； 6_ (3-氨基-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-三唑哒嗪； 或其可药用盐或前药。7.权利要求1 6中任一项所述的化合物在制备治疗由不受控制的细胞增殖导致的哺 乳动物疾病的药物中的用途。8.权利要求7的用途，其中所述疾病是癌症。9.权利要求8的用途，其中所述癌症是肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、 急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、 肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀耽癌、 慢性拉细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺 胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、 急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生 殖系统肿瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。10. 一种药用组合物，包括权利要求1 6中任一项所述的化合物与可药用载体。全文摘要本专利技术提供本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅱ的化合物，或其可药用盐或前药：＊＊＊（Ⅱ）其中：Ｒ↓［１］－Ｒ↓［２］独立为氢、卤素、可取代的氨基、可取代的烷氧基、可取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、卤烷基、烯基、炔基、羟基烷基，胺基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基或可取代的烷硫；Ｒ↓［３］－Ｒ↓［７］和Ｒ↓［９］－Ｒ↓［１２］独立为氢、卤素、氨基、胺基，烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、胺基烷基、胺基烷氧基、羧基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、胺基磺酰基、二取代烷基胺基磺酰基、烷基亚磺酰基或是烷硫；Ｒ↓［８］是Ｃ↓［１－３］烷氧基，Ｃ↓［１－３］卤烷氧基，Ｃ↓［１－３］烷基，氨基或胺基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：董海军，蔡遂雄，田野，余增辉，陈磊，吴利珍，刘丽军，殷峰，
申请(专利权)人：南京英派药业有限公司，
类型：发明
国别省市：84
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