作为FTL3和JAK抑制剂的大环N-芳基-三环嘧啶-2-胺聚醚的衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种下式(I)的化合物：

As N macrocyclic aryl FTL3 and JAK inhibitor tricyclic pyrimidine 2 amine polyether derivatives

The present invention relates to a compound of the lower (I) compound:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为FTL3和JAK抑制剂的大环N-芳基-三环嘧啶-2-胺聚醚的衍生物
本专利技术涉及大环N-芳基-三环嘧啶-2-胺聚醚的衍生物，并且涉及其治疗用途，特别是其治疗癌症的治疗用途，并且涉及用于合成其的方法。
技术介绍
酪氨酸激酶受体的突变在许多癌症的发病机理中发挥关键的作用。例如，在急性骨髓性白血病中，FLT3受体经常突变(在约30％的病例中)(Gilliland等人2002Blood100:1532-1542)。导致FLT3受体的激酶活性增加的突变使得肿瘤细胞的增殖和存活相对依赖于该受体，从而使得该突变的受体成为肿瘤学中的相关靶点。在急性髓性白血病(LAM)中，当前确定了FLT3活化突变的三种类型：内部串联重复(FLT3-ITD)，其在约20％的病例中被检测到，在受体的催化结构域中的点突变，其构成6-8％的病例，和在近膜和细胞外结构域中的点突变，其是罕见的(2％)(Kayser等人2014Leukemia&Lymphoma55:243-255)。正在进行临床评价的新一代FLT3抑制剂已经显示了对于治疗表达FLT3突变形式的LAM的令人鼓舞的结果。然而，大多数的患者应答仍然是不足的，因为它们是不完全且短暂的，导致了依然很高的复发率。这些复发/耐受的原因有很多。它们可以导致FLT3受体的次级突变或替代信号通路的活化，所述活化导致FLT3受体通路的下游再活化。此外，尽管在患者血液中循环的白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂可以是相对敏感的，而在患者骨髓中生存的白血病细胞对治疗有更多抵抗，表明了骨髓(微环境)在治疗耐受中的作用(Weisberg等人2012Leukemia26:2233-2244)。这种由骨髓构成的白血病细胞的基质微环境将保护白血病细胞免受酪氨酸激酶抑制剂的作用。IL-6/JAK/STAT信号通路是有助于赋予表达突变形式FLT3的白血病细胞以生存优势的主要通路之一。此外，已经显示JAK抑制剂和FLT3抑制剂的治疗组合能够增加FLT3抑制的作用，并克服由基质微环境诱导的耐受(Weisberg等人，同前)。通常，激酶的JAK家族被描述为在增殖、细胞存活和凋亡的控制中发挥重要的作用。这些JAK激酶是与许多肿瘤病理(包括血液恶性肿瘤)相联系的遗传改变的对象。令人惊讶地，本专利技术能够确定具有作为JAK和FLT3的抑制剂的双重活性的化合物。这些化合物进一步显示出显著的活性。
技术实现思路
本专利技术更特别地涉及下面通式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：-W代表氧原子或硫原子，-X代表包含1个至3个碳原子的饱和的或不饱和的烃链，其任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OH和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，所述链的一个或多个，特别是1个或2个碳原子任选各自彼此独立地被氧原子或硫原子取代，-Y代表氮原子或CRy基团，其中Ry代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、OH、CN、NO2、NR12R13、CO2H或CO2((C1-C6)烷基)基团，-Q代表单键、双键或三键、氧原子或硫原子、或(C1-C6)烷基、S(O)或S(O)2基团，-A1和A2彼此独立地代表单键或任选被OH基团取代的(C1-C6)烷基，或者A1和A2与Q和与Q连接的碳原子形成任选被取代的单环碳环或单环杂环，-R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，-R9和R10彼此独立地代表氢原子、卤素原子、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)硫代烷氧基、CN、NO2、NR14R15、OH、SH、CO2R54、CONR55R56基团、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，-R11代表氢原子、卤素原子、或(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷氧基，并且-R12、R13、R14和R15、R54、R55和R56彼此独立地代表氢原子或任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、或任选被取代的(C2-C6)炔基，或者R12和R13、和/或R14和R15和/或R55和R56彼此独立地与携带它们的氮原子形成任选被取代的含氮杂环。通式(I)的化合物的立体异构体及其混合物，特别是外消旋混合物的形式，也形成本专利技术的一部分。通式(I)的化合物的互变异构体也形成本专利技术的一部分。在本专利技术的含义内，“立体异构体”是指几何异构体(或构型异构体)或旋光异构体。几何异构体由双键上不同位置的取代基所导致，然后其可以具有Z或E构型，也被称作顺式或反式。光学异构体特别地由碳原子上不同空间位置的取代基所导致，所述碳原子包含四个不同的取代基。这个碳原子则构成手性中心或不对称中心。光学异构体包括非对映异构体和对映异构体。彼此为不可重叠的镜像的光学异构体被称作“对映异构体”。彼此不为可重叠的镜像的光学异构体被称作“非对映异构体”。含有等量的、相反手性的两种单独的对映异构体形式的混合物被称作“外消旋混合物”。在本专利技术的含义内，“互变异构体”是指通过质子转移重排(prototropie)，即通过氢原子的迁移和双键的位置的改变而获得的化合物的结构异构体。化合物的不同互变异构体通常是可互相转化的，并且按比例平衡地存在于溶液中，所述比例可以根据所使用的溶剂、温度或pH而变化。在本专利技术中，“药学上可接受的”是指其在药物组合物的制备中是有用的，其通常是安全、无毒且既不是生物学上也不是其他方面不期望的，并且其对于兽医和人类药物使用都是可接受的。化合物的“药学上可接受的盐和/或溶剂化物”是指如本文所定义的药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且其具有母体化合物的期望的药理学活性。本专利技术化合物的药学上可接受的盐包含本专利技术化合物的常规无毒盐，如由有机酸或无机酸或由有机碱或无机碱形成的那些。举例来说，可以提及来源于无机酸的盐和来源于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸，所述有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硬脂酸、乳酸。举例来说，可以提及来源于无机碱的盐和来源于有机碱的盐，所述无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，所述有机碱如赖氨酸或精氨酸。可以根据常规的化学方法，由含有碱部分或酸部分的本专利技术的化合物和相应的酸或碱合成这些盐。本专利技术化合物的药学上可接受的溶剂化物包括常规的溶剂化物，如由于溶剂的存在而在制备本专利技术化合物的最后步骤期间形成的那些。举例来说，可以提及由于水(水合物)或乙醇的存在而产生的溶剂化物。术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘。在本专利技术的含义中，“(C1-C6)烷基”是指具有1个至6个，特别是1个至4个碳原子的直链或支链的饱和烃链。举例来说，可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。在本专利技术的含义中，“(C2-C6)烯基”是指具有至少一个双键并且具有2个至6个，特别是2个至4个碳原子的直链或支链烃链。举例来说，可以提及乙烯基或烯丙基。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
下面通式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.02 FR 14582041.下面通式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：-W代表氧原子或硫原子，-X代表包含1个至3个碳原子的饱和的或不饱和的烃链，其任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代、OH和(C1-C6)烷氧基的一个或多个基团取代，所述链的一个或多个，特别是1个或2个碳原子任选各自彼此独立地被氧原子或硫原子替代，-Y代表氮原子或CRy基团，其中Ry代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、OH、CN、NO2、NR12R13、CO2H或CO2((C1-C6)烷基)基团，-Q代表单键、双键或三键、氧原子或硫原子、或(C1-C6)烷基、S(O)或S(O)2基团，-A1和A2彼此独立地代表单键或任选被OH基团取代的(C1-C6)烷基，或者A1和A2与Q和与Q连接的碳原子形成任选被取代的单环碳环或单环杂环，-R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，-R9和R10彼此独立地代表氢原子、卤素原子、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)硫代烷氧基、CN、NO2、NR14R15、OH、SH、CO2R54、CONR55R56基团、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，-R11代表氢原子、卤素原子、或(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷氧基，并且-R12、R13、R14、R15、R54、R55和R56彼此独立地代表氢原子或任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、或任选被取代的(C2-C6)炔基，或者R12和R13、和/或R14和R15和/或R55和R56彼此独立地与携带它们的氮原子形成任选被取代的杂环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X代表CH2-CH2或CH＝CH链。3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中Y代表CRy基团，其中Ry代表氢原子或卤素原子如F。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中W和Q各自彼此独立地代表O或S，优选O，并且A1和A2各自代表单键。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中W和Q各自代表氧原子，A1和A2各自代表单键，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自代表氢原子。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R11代表氢原子。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R9和R10彼此独立地代表氢原子、卤素原子或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)烷基-氨基、二((C1-C6)烷基)氨基或杂环基团，所述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：-卤素原子，-任选被选自卤素原子、OR16、SR17和NR18R19的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，-氧代(＝O)、CN、NO2、OR20、SR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、S(O)R27、SO2R28、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40基团，-任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR41、SR42和NR43R44的一个或多个基团取代的碳环，-任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR45、SR46和NR47R48的一个或多个基团取代的杂环，和--O(CH2)nO-基团，其中n代表1至5，特别是2至3的整数，其中：■R16至R48彼此独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂环或杂环-(C1-C6)烷基基团，这些基团的芳环任选被选自卤素原子和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，并且这些基团的杂环任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和氧代(＝O)的一个或多个基团取代，或者■R22和R23、R31和R32、R35和R36、R38和R39、R43和R44、和/或R47和R48与携带它们的氮原子一起形成任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和氧代(＝O)的一个或多个基团取代的含氮杂环。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R9和R10彼此独立地代表：-氢原子或卤素原子，--Z-(CH2)m-R49基团，其中Z代表单键、CH2-CH2、CH＝CH、C≡C、O、S或NR50；m代表1至6，特别地1至4的整数；R50代表氢原子或(C1-C6)烷基；并且R49代表卤素原子、OR20、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39或OCO2R40；特别地OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39或OCO2R40；特别地NR22R23、NR33CO2R34或NR37CONR38R39，或者-单环杂环或双环杂环，每个环具有5个、6个或7个成员，优选5个或6个成员，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，优选饱和的或含有双键，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：●卤素原子，●任选被选自卤素原子、OR16、NR18R19、C3至C6单环碳环(特别是饱和的)和3元至6元单环杂环(特别是饱和的)的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基；优选地，任选被选自卤素原子、OR16和NR18R19的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，●氧代(＝O)、OR20、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39或OCO2R40基团；并且更特别地氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39或OCO2R40基团，●任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR41和NR43R44的一个或多个基团取代的C3至C6碳环，●3元至6元杂环，...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·B·贝拉卢纳，S·格里索尼，A·克鲁琴斯基，P·施米特，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR