具有激酶抑制剂活性的二环吡唑类、其制备方法和包含它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及具有激酶抑制剂活性的二环吡唑类、其制备方法和包含它们的药物组合物。本发明专利技术的式(I)的二环吡唑化合物可用于治疗与蛋白激酶失调有关的疾病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有激酶抑制剂活性的吡唑衍生物，更具体地，本专利技术涉及二环吡唑 衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为治疗剂的用途，特别是在治疗与蛋白 激酶失调有关的疾病中的用途。
技术介绍
蛋白激酶(H(S)功能障碍是许多疾病的特点。在人类癌症中涉及的一大部分癌基 因和原癌基因编码His。PKs活性增强还涉及许多非恶性疾病，如良性前列腺增生、家族性 腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维 化、关节炎肾小球性肾炎以及术后狭窄和再狭窄。PKs还参与炎症及病毒和寄生虫的繁殖。PKs可能还在神经变性疾病的发病机理 和发展中起主要作用。关于PKs功能障碍或失调的概括性参考资料，参见如CurrentOpinion in Chemical Biology (化学生物学中的当前观点)1999，3，459-465。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供作为对抗由于蛋白激酶活性失调导致的宿主疾病的药 剂而用于治疗的化合物。本专利技术的另一目的是提供赋予多种蛋白激酶抑制活性的化合物。本专利技术者现已发现二环吡唑类被赋予多种蛋白激酶抑制活性，因而在治疗与失调 的蛋白激酶有关的疾病中有用。更具体地，本专利技术的二环吡唑类可用于治疗多种癌症，包括但不限于癌如膀胱 癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃 癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞癌)；淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、 急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋 巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血肿瘤，包括急性和慢 性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉 瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤 和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮 瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。由于PKs在细胞增殖调节中的关键作用，这些二环吡唑类还可用于治疗多种细胞增殖性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉 粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、关节炎肾小球性肾炎以及术后狭窄和再狭窄。如cdk5涉及τ蛋白的磷酸化所提示，本专利技术的化合物可以用于治疗阿尔茨海默 氏病(J. Biochem.，117,741-749,1995)。本专利技术的化合物，作为凋亡的调节剂，还可以用于治疗癌症、病毒感染，防止感染 HIV的个体中AIDS发生发展、自身免疫疾病和神经变性疾病。本专利技术的化合物可以用于抑制肿瘤血管生成和转移。本专利技术的化合物可以用作依赖细胞周期蛋白的激酶(Cdk)抑制剂，且还可用作 为其它蛋白激酶的抑制剂，如不同异构型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-l、STLK-2、 DDR-2、Aurora 1、Aurora 2、Bub-I、PLK、Chkl、Chk2、HER2、rafl、MEKl、MAPK、EGF-R、 PDGF-R、FGF-R、IGF-R、VEGF-R、Pi;3K、weel 激酶、Src、Abl、Akt、ILK、MK_2、IKK_2、Cdc7、Nek，因而有效地治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。因此，本专利技术提供一种用于治疗患有由于蛋白激酶活性改变导致和/或与蛋白激 酶活性改变有关的疾病的哺乳动物包括人的方法，所述方法通过给该需要治疗的哺乳动物 施用治疗有效量的式(I)的二环吡唑化合物或其可药用盐权利要求1.式(I)的二环吡唑化合物及其可药用盐2.根据权利要求1的化合物，其中R为-C0R’或-C0NHR’，而队为R’、-COR’、-CONHR' >-CONR' -S02R\-SO2NHR'或-SO2NR' R”，其中R’和R”相同或不同，选自氢或任选被取代 的直链或支链C1-C6烷基、芳基C3-C6环烷基或芳基C1-C6烷基，或者R’和R”一起形成C4-C6 亚烷基链；Ra和Rb相同或不同，选自氢或者直链或支链C1-C3烷基，或者Ra和Rb与其结合的碳 原子一起形成C3-C6环烷基； Rc和Rd均为氢原子； m为 或1 ； η为 或1。3.根据权利要求1的化合物，其中R为-C0R’或_0)冊1 ’而队为R’、-COR’,-CONHR'、-CONR’ -S02R\-SO2NHR'或-SO2NR' R”，其中R’和R”相同或不同，选自氢或任选被取代的 直链或支链C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基或芳基C1-C6烷基，或者R’和R” 一起形成C4-C6 亚烷基链；Ra为氢；Rb为-CH2OR'基团，其中R’如以上定义；Rc和Rd均为氢原子；m为 或 1 ;n 为 0。4.根据权利要求1的化合物，其中R为-C0R’或_0)冊1 ’而队为R’、-COR’,-CONHR'、-CONR’ -S02R\-SO2NHR'或-SO2NR' R”，其中R’和R”相同或不同，选自氢或任选被取代的 直链或支链C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基或芳基C1-C6烷基，或者R’和R” 一起形成C4-C6 亚烷基链；Ra、Rb、Rc和Rd都为氢原子；m和η均为0。5.根据权利要求1的化合物，其中R为-C0R，或-C0NHR，而R1为 R’、-C0R’、-C0NHR’、-C0NR’ R”或-S&R’，其中R’和R”相同或不同，选自氢或任选被取代的直链或支链C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基或芳基C1-C6烷基，或者R’和R” 一起形成C4-C6 亚烷基链；Ra和Rb相同或不同，选自氢或者直链或支链C1-C3烷基，或者Ra和Rb与其结合的碳 原子一起形成C3-C6环烷基； Rc和Rd均为氢原子； m为1 ； η为0。-6.根据权利要求1的化合物，其中R为-C0R，或-C0NHR，而R1为 R’、-C0R’、-C0NHR’、-C0NR’ R”或-S&R’，其中R’和R”相同或不同，选自氢或任选被取代的直链或支链C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基或芳基C1-C6烷基，或者R’和R” 一起形成C4-C6 亚烷基链；Ra和Rb相同或不同，选自氢或者直链或支链C1-C3烷基，或者Ra和Rb与其结合的碳 原子一起形成C3-C6环烷基； Rc和Rd均为氢原子； m为0 ； η为1。-7.根据权利要求1的化合物，其中R为-COR’或-C0NHR’而队为R’、-COR’,-CONHR'、 -CONR' R”、-SAR，、-SANHR，或-S&NR，R”，其中R，和R”相同或不同，选自氢或任选被取代 的直链或支链C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基或芳基C1-C6烷基，或者R’和R’ ‘ 一起形成 C4-C6亚烷基链；m禾口 η均为0 ；Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C4烷基，或者Ra和Rb与其结合的碳原子一起形成C3-C6 环烷基环；而Rc和Rd为氢。-8.根据权利要求1的化合物，其中R为-C0R’或_0)冊1 ’而队为R’、-COR’,-CONHR'、-CONR’ -S02R\-SO2NHR'或-SO2NR' R”，其中R’和R”相同或不同，选自氢或任选被取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的二环吡唑化合物及其可药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ和Ｒ１相同或不同，独立地为氢原子或选自以下的任选被取代的基团：Ｒ’、－ＣＯＲ’、－ＣＯＯＲ’、－ＣＯＮＨＲ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ”、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ’、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ’、－ＳＯ↓［２］Ｒ’、－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ’或－ＳＯ↓［２］ＮＲ’Ｒ”；其中Ｒ’和Ｒ”相同或不同，独立地选自氢或任选进一步被取代的直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基或芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或者Ｒ’和Ｒ”一起形成Ｃ４－Ｃ↓［６］亚烷基链；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ和Ｒｄ相同或不同，独立地选自氢、任选进一步被取代的直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、芳基、芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或－ＣＨ↓［２］ＯＲ’基团，其中Ｒ’如以上定义，或者Ｒａ和Ｒｂ和／或Ｒｃ和Ｒｄ与其结合的碳原子一起形成任选被取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；ｍ和ｎ各自独立地代表０或１－２的整数，条件是ｍ＋ｎ小于或等于２（ｍ＋ｎ≤２）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D·范斯里，V·皮塔拉，M·瓦拉西，
申请(专利权)人：辉瑞意大利有限公司，
类型：发明
国别省市：IT