本申请涉及作为激酶抑制剂的嘌呤酮化合物。本文公开了与布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)形成共价键的化合物。还描述了Btk的不可逆抑制剂。另外，还描述了Btk的可逆抑制剂。还公开了包含该化合物的药物组合物。公开了单独地或与其它治疗剂联合地使用该Btk抑制剂治疗自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、包括淋巴瘤在内的癌症和炎性疾病或状况的方法。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2013年1月30日，申请号为201380018581.5，专利技术名称为“作为激酶抑制剂的嘌呤酮化合物”的申请的分案申请。交叉引用本申请是2012年4月30日提交的系列号为13/460,524的美国申请的部分继续申请，并要求2012年4月24日提交的系列号为61/637,765的美国临时申请和2012年1月31日提交的系列号为61/593,146的美国临时申请的权益；所有这些申请均通过引用整体并入本文。
本文描述了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物和组合物抑制酪氨酸激酶活性的方法。
技术介绍
布鲁顿(Bruton合物和酪氨酸激酶(Btk)，即非受体酪氨酸激酶Tec家族的一个成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激连接到下游细胞内应答的B细胞信号途径中发挥至关重要的作用。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节剂(Kurosaki,CurrOpImm,2000,276-281；Schaeffer和Schwartzberg,CurrOpImm2000,282-288)。另外，Btk在众多其它造血细胞信号途径中起作用，例如，巨噬细胞中Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生，肥大细胞中IgE受体(FcεRI)的信号传导，B系淋巴样细胞中Fas/APO-1凋亡信号的抑制，和受胶原刺激的血小板聚集。参见，例如C.A.Jeffries等人,(2003),JournalofBiologicalChemistry278:26258-26264；N.J.Horwood等人,(2003),TheJournalofExperimentalMedicine197:1603-1611；Iwaki等人(2005),JournalofBiologicalChemistry280(48):40261-40270；Vassilev等人(1999),JournalofBiologicalChemistry274(3):1646-1656；和Quek等人(1998),CurrentBiology8(20):1137-1140。
技术实现思路
本文描述了布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的抑制剂。本文还描述了Btk的不可逆抑制剂。本文还描述了Btk的可逆抑制剂。进一步描述了能与Btk上的半胱氨酸残基形成共价键的Btk的不可逆抑制剂。本文进一步描述了其它酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其中所述其它酪氨酸激酶由于具有可与该不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)而与Btk具有同源性。本文还描述了此类可逆或不可逆抑制剂的合成方法，使用此类可逆或不可逆抑制剂治疗疾病(包括其中Btk的不可逆抑制为患有该疾病的患者提供治疗益处的疾病)的方法。进一步描述了包含Btk的可逆或不可逆抑制剂的药物制剂。在一个方面，本文提供了具有以下结构的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：La为键、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-SCH2、-CH2S-、-N(R21)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R21)-、-N(R21)C(O)N(R21)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R21)S(O)2-或-S(O)2N(R21)-；Ar为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3为任选取代的C3-C6烷基、取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-(C＝O)C1-C6烷基、-(C＝O)OR4、-(C＝O)NR4R4、-(C＝O)SR4、-G-X或G为任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；X为任选取代的环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR4、-SR4或-NR4R4；各个R4各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C2-C6杂环烷基；Y为选自烷基、杂烷基、环烷基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；Z为C(＝O)、OC(＝O)、N(R21)C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)x、OS(＝O)x或N(R21)S(＝O)x，其中x为1或2；各个R24各自独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR21、-N(R21)S(＝O)2R23、-S(＝O)2N(R21)(R22)、-S(＝O)R23、-S(＝O)2R23、-C(＝O)R23、-OC(＝O)R23、-CO2R21、-N(R21)(R22)、-C(＝O)N(R21)(R22)、-N(R21)C(＝O)R23、-N(R21)C(＝O)OR22、-N(R21)C(＝O)N(R21)(R22)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的环烷基；R21和R22各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；R23各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；n为0-4；p为0-2；R6为H或L-J-W；R7和R8独立地为H或L-J-W；或者R7和R8一起形成键；L和J各自独立地为键、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6亚环烷基、取代或未取代的C1-C6亚杂烷基、取代或未取代的C2-C7亚杂环烷基、取代或未取代的C6-C12亚芳基、取代或未取代的C3-C12亚杂芳基、-CO-、-O-或-S-；W为H、卤素、-CN或NR25R26；R25和R26各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、或取代或未取代的C3-C12杂芳基；或者R25和R26与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中La为-O-或-OCH2-。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中La为-O-。在又一个实施方案中La为-OCH2-。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中Ar为苯基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R3为任选取代的C3-C6烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R3为取代的环烷基。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中R3为任选取代的芳基。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中R3为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R3为G-X。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中G选自吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。在进一步的实施方案中是式(I)的化合物，其中X为任选取代的杂环烷基。在又一实施方案中是式(I)的化合物，其中X为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中X为-OR4、-SR4或-NR4R4。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R3为在一些实施方案中，Z为C(＝O)、NH本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有以下结构的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：La为键、‑CH2‑、‑CH(OH)‑、‑C(O)‑、‑CH2O‑、‑OCH2‑、‑SCH2、‑CH2S‑、‑N(R21)‑、‑N(R21)C(O)‑、‑C(O)N(R21)‑、‑N(R21)C(O)N(R21)‑、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑N(R21)S(O)2‑或‑S(O)2N(R21)‑；Ar为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3为任选取代的C3‑C6烷基、取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、‑(C＝O)C1‑C6烷基、‑(C＝O)OR4、‑(C＝O)NR4R4、‑(C＝O)SR4、‑G‑X或G为任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；X为任选取代的环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、‑OR4、‑SR4或‑NR4R4；各个R4各自独立地为H、C1‑C6烷基、C1‑C6杂烷基、C3‑C6环烷基或C2‑C6杂环烷基；Y为选自烷基、杂烷基、环烷基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；Z为C(＝O)、OC(＝O)、N(R21)C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)x、OS(＝O)x或N(R21)S(＝O)x，其中x为1或2；各个R24各自独立地为卤素、‑CN、‑NO2、‑OH、‑OCF3、‑OCH2F、‑OCF2H、‑CF3、‑SR21、‑N(R21)S(＝O)2R23、‑S(＝O)2N(R21)(R22)、‑S(＝O)R23、‑S(＝O)2R23、‑C(＝O)R23、‑OC(＝O)R23、‑CO2R21、‑N(R21)(R22)、‑C(＝O)N(R21)(R22)、‑N(R21)C(＝O)R23、‑N(R21)C(＝O)OR22、‑N(R21)C(＝O)N(R21)(R22)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的环烷基；R21和R22各自独立地为H、取代或未取代的C1‑C6烷基、或取代或未取代的C3‑C8环烷基；R23各自独立地为取代或未取代的C1‑C6烷基、或取代或未取代的C3‑C8环烷基；n为0‑4；p为0‑2；R6为H或L‑J‑W；R7和R8独立地为H或L‑J‑W；或者R7和R8一起形成键；L和J各自独立地为键、取代或未取代的C1‑C6亚烷基、取代或未取代的C3‑C6亚环烷基、取代或未取代的C1‑C6亚杂烷基、取代或未取代的C2‑C7亚杂环烷基、取代或未取代的C6‑C12亚芳基、取代或未取代的C3‑C12亚杂芳基、‑CO‑、‑O‑或‑S‑；W为H、卤素、‑CN或NR25R26；R25和R26各自独立地为H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C6环烷基、取代或未取代的C1‑C6杂烷基、取代或未取代的C2‑C7杂环烷基、取代或未取代的C6‑C12芳基、或取代或未取代的C3‑C12杂芳基；或者R25和R26与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环。...
【技术特征摘要】
2012.01.31 US 61/593,146;2012.04.24 US 61/637,765;1.具有以下结构的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：La为键、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-SCH2、-CH2S-、-N(R21)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R21)-、-N(R21)C(O)N(R21)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R21)S(O)2-或-S(O)2N(R21)-；Ar为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3为任选取代的C3-C6烷基、取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-(C＝O)C1-C6烷基、-(C＝O)OR4、-(C＝O)NR4R4、-(C＝O)SR4、-G-X或G为任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；X为任选取代的环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR4、-SR4或-NR4R4；各个R4各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C2-C6杂环烷基；Y为选自烷基、杂烷基、环烷基、芳基和杂芳基的任选取代的基团；Z为C(＝O)、OC(＝O)、N(R21)C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)x、OS(＝O)x或N(R21)S(＝O)x，其中x为1或2；各个R24各自独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR21、-N(R21)S(＝O)2R23、-S(＝O)2N(R21)(R22)、-S(＝O)R23、-S(＝O)2R23、-C(＝O)R23、-OC(＝O)R23、-CO2R21、-N(R21)(R22)、-C(＝O)N(R21)(R22)、-N(R...
【专利技术属性】
技术研发人员：顺启·颜，王龙成，利亚·林恩·弗莱，陈伟，D·J·劳里，
申请(专利权)人：药品循环有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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