布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的应用制造技术

本申请涉及布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂的应用。本文公开用于治疗癌症的方法，包含：a.向个体施用Btk抑制剂，其足以造成血液中由免疫表型所界定的淋巴细胞亚群的增加或出现；b.测定一种或多种淋巴细胞亚群中的一种或多种生物标志物的表达概貌；以及c.基于测定的表达概貌施用第二试剂。

Application of Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor

This application involves the application of Bruton tyrosine kinase (Btk) inhibitors. This paper discloses methods for treating cancer comprising administering Btk inhibitors: A. to the individual, enough to cause blood by the immune phenotype defined lymphocyte subsets increased or B.; Determination of one or more subsets of one or more biomarkers expression profile; and an overview of the C. application of second reagents based on the determination of expression.

【技术实现步骤摘要】
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的应用本申请是申请日为2011年6月3日，申请号为201180037737.5，专利技术名称为“布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的应用”的申请的分案申请。相关申请本申请要求以下优先权的权益：2010年6月3日提交的美国临时专利申请号61/351,130；2010年6月4日提交的美国临时专利申请号61/351,655；2010年6月4日提交的美国临时专利申请号61/351,793；2010年6月4日提交的美国临时专利申请号61/351,762；2010年12月3日提交的美国临时专利申请号61/419,764；和2011年4月5日提交的美国临时专利申请号61/472,138；所有的上述申请以全文引用的方式并入本文中作为参考。专利
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，Btk)，即非受体酪氨酸激酶Tec家族的一个成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在将细胞表面的B细胞受体(BCR)刺激连接到下游的细胞内应答的B细胞信号途径中发挥至关重要的作用。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调控因子(Kurosaki，CurrOpImm，2000，276-281；Schaeffer和Schwartzberg，CurrOpImm2000，282-288)。另外，Btk在众多其它造血细胞信号途径中起作用，例如，巨噬细胞中Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生，肥大细胞中IgE受体(FcεRI)的信号传导，B系淋巴样细胞中Fas/APO-1凋亡信号的抑制，和受胶原刺激的血小板聚集。参见例如C.A.Jeffries，等，(2003)，JournalofBiologicalChemistry278:26258-26264；N.J.Horwood，等，(2003)，TheJournalofExperimentalMedicine197:1603-1611；Iwaki等(2005)，JournalofBiologicalChemistry280(48):40261-40270；Vassilev等(1999)，JournalofBiologicalChemistry274(3):1646-1656，andQuek等(1998)，CurrentBiology8(20):1137-1140。专利技术概述在某些实施方案中，本文公开用于治疗需要的个体的血液恶性肿瘤的方法，包含：(a)向该个体施用足以使来自该恶性肿瘤的数个细胞活动化的不可逆Btk抑制剂的量；和(b)分析该活动化的数个细胞。在一些实施方案中，该不可逆Btk抑制剂的量是足以引起来自该恶性肿瘤的数个细胞的淋巴细胞增多。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是CLL。在一些实施方案中，治疗该血液恶性肿瘤包含控制该血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是白血病、淋巴增生性病或髓样。在一些实施方案中，该活动化细胞是髓样细胞或淋巴样细胞。在一些实施方案中，分析该活动化的数个细胞包含测量该活动化的数个细胞的外周血浓度。在一些实施方案中，该方法进一步包含，在该活动化的数个细胞的外周血浓度与施用Btk抑制剂之前的浓度相比为增加之后，施用第二癌症治疗方案。在一些实施方案中，于该活动化的数个细胞的外周血浓度随著降低之后，进行第二癌症治疗方案的施用。在一些实施方案中，分析该活动化的数个细胞包含，测量与施用Btk抑制剂之前的浓度相比的该活动化的数个细胞在外周血浓度增加的持续时间。在一些实施方案中，该方法进一步包含，在该活动化的数个细胞的外周血浓度已增加一预定时间长度之后，施用第二癌症治疗方案。在一些实施方案中，分析该活动化的数个细胞包含，计算该外周血中活动化的数个细胞的数量。在一些实施方案中，该方法进一步包含，与施用该Btk抑制剂之前的浓度相比在该外周血中活动化的数个细胞的数量增加之后，施用第二癌症治疗方案。在一些实施方案中，在后续该外周血中活动化的数个细胞的数量降低之后，进行第二癌症治疗方案的施用。在一些实施方案中，分析该活动化的数个细胞包含，测量与施用该Btk抑制剂之前的数量相比在该外周血中活动化的数个细胞数量增加的持续时间。在一些实施方案中，该方法进一步包含，在该外周血中活动化的数个细胞的数量已增加一预定时间长度之后，施用第二癌症治疗方案。在一些实施方案中，分析该活动化的数个细胞包含，制备从数个细胞中分离的细胞群的生物标志物图谱，其中该生物标志物图谱指出生物标志物的表达、生物标志物的表达水平、生物标志物中的突变或生物标志物中的存在。在一些实施方案中，该生物标志物是任何细胞遗传、细胞表面分子或蛋白质或RNA表达标志物。在一些实施方案中，该生物标志物是：ZAP70；t(14,18)；β-2微球蛋白；p53突变状态；ATM突变状态；del(17)p；del(11)q；del(6)q；CD5；CD11c；CD19；CD20；CD22；CD25；CD38；CD103；CD138；分泌型、表面型或细胞质型免疫球蛋白的表达；VH突变状态；或其组合。在一些实施方案中，该方法进一步包含，基于该生物标志物图谱提供第二癌症治疗方案。在一些实施方案中，该方法进一步包含基于该生物标志物图谱不进行施用。在一些实施方案中，该方法进一步包含基于该生物标志物图谱预测第二癌症治疗方案的功效。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高风险CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、Waldenstrom氏大球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高度恶性B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是慢性髓细胞(或髓样)白血病或急性成淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，该该血液恶性肿瘤是急性或慢性髓细胞(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性成淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，该血液恶性肿瘤是复发型或难治型弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发型或难治型套细胞淋巴瘤、复发型或难治型滤泡性淋巴瘤、复发型或难治型CLL；复发型或难治型SLL；复发型或难治型多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，该Btk抑制剂与布鲁顿酪氨酸激酶、布鲁顿酪氨酸激酶同源物或Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物的半胱氨酸侧链形成共价键。在一些实施方案中，该不可逆Btk抑制剂是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在一些实施方案中，该不可逆Btk抑制剂的量是从300mg/天至多达并且包括1000mg/天。在一些实施方案中，该不可逆Btk抑制剂的量是从420mg/天至多达并且包括840mg/天。在一些实施方案中，该不可逆Btk抑制剂的量是约420mg/天、约560mg/天或约840mg/天。在一些实施方案中，该不可逆Btk抑制剂的量是约420mg/天。在一些实施方案中，该Btk抑制剂的AUC0-24是介于约1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗需要的个体的血液恶性肿瘤的方法，包含：a.向该个体施用足以使来自该恶性肿瘤的数个细胞活动化的不可逆Btk抑制剂的量；和b.分析该活动化的数个细胞。

【技术特征摘要】
2010.06.03 US 61/351,130;2010.06.04 US 61/351,793;1.一种用于治疗需要的个体的血液恶性肿瘤的方法，包含：a.向该个体施用足以使来自该恶性肿瘤的数个细胞活动化的不可逆Btk抑制剂的量；和b.分析该活动化的数个细胞。2.如权利要求1的方法，其中该不可逆Btk抑制剂的量是足以引起来自该恶性肿瘤的数个细胞的淋巴细胞增多。3.如权利要求2的方法，其中该恶性肿瘤是CLL。4.如权利要求1的方法，其中治疗该血液恶性肿瘤...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·巴吉，劳伦斯·埃利亚斯，格温·伊夫，埃里克·赫德里克，D·J·劳里，T·D·莫迪，
申请(专利权)人：药品循环有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US