新颖呼吸控制调节化合物以及其制备和使用方法技术

本发明专利技术包括可用于预防和/或治疗对其有需要的受试者的呼吸控制疾病或障碍的化合物。本发明专利技术还包括在对其有需要的受试者中预防和/或治疗呼吸系统疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本发明专利技术的化合物和/或组合物。本发明专利技术进一步包括在对其有需要的受试者中预防呼吸节律不稳定或使呼吸节律稳定的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本发明专利技术的化合物和/或组合物。

New methods for respiratory control and regulation of compounds and their preparation and use

The present invention includes compounds that can be used to prevent and / or treat respiratory control diseases or obstacles of the subjects they need. The invention also includes a method for preventing and / or treating respiratory diseases or obstacles in the subjects who need it. The method includes giving the therapeutically effective amount of the compounds and / or compositions of the invention to the subjects. The invention further includes a method for preventing unstable respiratory rhythm or keeping the respiratory rhythm stable for the subjects in need, the method includes giving the therapeutically effective amount of the compounds and / or compositions of the invention to the subjects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖呼吸控制调节化合物以及其制备和使用方法相关申请的交叉引用本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2015年6月30日提交的美国临时申请号62/186,468，以及2016年4月27日提交的美国临时申请号62/328,277的优先权，所述申请通过引用以其全部内容结合在此。专利技术背景正常的呼吸控制是一个复杂的过程，这个过程部分地涉及人体对化学刺激的判读以及响应，所述化学刺激例如是在血液、组织以及脑中的二氧化碳、pH以及氧气水平。正常的呼吸控制还受到其他因素的影响，例如觉醒状态(即，患者是醒着的还是睡着的)、情绪、姿势以及发声。在脑髓质内，存在呼吸控制中心，这些控制中心判读各种前馈以及反馈信号，这些信号通过向肌肉发出执行呼吸功能的命令来影响呼吸。关键的肌肉群位于腹部、膈肌、咽部以及胸部。位于中枢以及外周的感觉器官为脑中枢呼吸控制区域提供输入，从而实现对变化的代谢需求的响应。例如，足以满足身体代谢需求的通气主要通过身体对二氧化碳(CO2)水平的变化的快速响应来维持。CO2水平升高(高碳酸血症)会向身体发出信号以便增加呼吸频率以及深度，导致更高的血氧水平，随后更低的血液CO2水平。相反，低CO2水平(低碳酸血症)可导致呼吸不足(呼吸减少)，或在极端情况下导致呼吸暂停(无呼吸)，因为呼吸的刺激减弱。存在许多疾病，其中正常呼吸控制的丧失是该疾病的原发或继发特征。原发性呼吸控制丧失的疾病的实例是睡眠呼吸暂停(中枢性、混合性或阻塞性；其中呼吸反复停止10至60秒)以及先天性中枢性通气不足综合征。继发性呼吸控制丧失可归因于慢性心肺疾病(例如心力衰竭、慢性支气管炎、肺气肿以及临界呼吸衰竭)，体重过重(例如肥胖-通气不足综合征)，某些药物(例如麻醉剂、镇静剂、安眠药、抗焦虑药、催眠药、酒精以及麻醉性止痛药和/或影响神经系统的因素(例如中风、肿瘤、外伤、辐射损伤以及ALS)。在身体暴露于长期高二氧化碳水平的慢性阻塞性肺病中，身体通过肾脏介导的碳酸氢盐保持而适应于呼吸性酸中毒(较低pH)，其具有部分地中和CO2/pH呼吸刺激的作用。因此，患者不能对代谢需求的变化产生正常的通气响应。睡眠呼吸障碍是呼吸控制中的异常导致人类严重且普遍的疾病的实例。睡眠呼吸暂停的特征是频繁的没有呼吸或部分呼吸的时期。导致这些呼吸暂停的关键因素包括解剖学因素(例如肥胖)，高碳酸血以及缺氧的通气响应降低(例如分别对高二氧化碳以及低氧气水平的响应降低)以及“觉醒状态”(在睡眠时的咽部扩张肌的呼吸驱动)的丧失。呼吸暂停事件导致间歇性缺氧(以及相关的氧化应激)，并最终导致严重的心血管后果(高血压、中风、心脏病发作)。在美国，对于患有呼吸控制受损的病症的患者据估计包括睡眠呼吸暂停(一千五百万至两千万)；肥胖-通气不足综合征(三百万至五百万)；慢性心脏病(五百万)；慢性阻塞性肺病(COPD)/慢性支气管炎(一千万)；药物引起的通气不足(两百万至一千万)；以及机械通气撤机(五十万)。本领域中需要新颖的化合物，其可用于恢复对CO2和/或氧气水平的变化作出响应的身体正常呼吸控制系统的全部或一部分，同时具有最小的副作用。此外，本领域需要新颖的化合物，其可用于恢复身体正常呼吸控制系统的全部或一部分并且具有合适的药代动力学性质，例如口服生物利用度。此外，本领域需要新颖的化合物，其可用于恢复身体正常呼吸控制系统的全部或一部分并且可以口服给予并以慢性或急性方式使用。此外，本领域需要新颖的化合物，其可用于恢复身体正常呼吸控制系统的全部或一部分，并且可以肠胃外(例如静脉内)给予并以急性方式使用。本专利技术解决并满足这些需求。
技术实现思路
本专利技术提供具有式(I)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体：其中在(I)中：选自由Y1以及Y2组成的组的取代基中的一个选自由以下组成的组：–N(R1)-L-C(R9)(R10)OH、以及并且另一个取代基是–N(R1)R2；R1、R5以及R7独立地选自由以下组成的组：氢以及任选地取代的C1-C3烷基；R2选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；R6以及R8独立地选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；R9以及R10独立地选自由以下组成的组：H以及任选地取代的C1-C3-烷基；或R9以及R10与它们所结合的碳原子组合以便形成任选地取代的C3-C6环烷基基团；R11的每种情况独立地选自由以下组成的组：H以及任选地取代的C1-C3-烷基；其中环b内的-C(R11)2-C(R11)2-基团任选地被与环b稠合的任选地取代的1,2-亚苯基基团替换；每次出现的L是独立任选地取代的C1-C3亚烃基；m以及n独立地选自由1、2、3以及4组成的组，以使得2≤(m+n)≤4；p以及q独立地选自由0、1、2、3以及4组成的组，以使得2≤(p+q)≤4；其前提条件是烷基基团不被羟基基团取代。在某些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(IIa)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体：其中在(IIa)中：选自由Y1以及Y2组成的组的取代基中的一个是-L-C(R9)(R10)OH，并且另一个取代基是–N(R1)R2；R1、R5以及R7独立地选自由以下组成的组：氢以及任选地取代的C1-C3烷基；R2选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；R6以及R8独立地选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；R9以及R10独立地选自由以下组成的组：氢以及任选地取代的C1-C3-烷基；或R9以及R10与它们所结合的碳原子组合以便形成任选地取代的C3-C6环烷基基团；L是任选地取代的C1-C3亚烃基；并且其前提条件是烷基基团不被羟基基团取代。在某些实施例中，具有式(I)的化合物是具有式(IIb)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体：其中在(IIb)中：选自由Y1以及Y2组成的组的取代基中的一个是并且另一个取代基是–N(R1)R2；R1、R5以及R7独立地选自由以下组成的组：H以及任选地取代的C1-C3烷基；R2选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；L是任选地取代的C1-C3亚烃基；并且R6以及R8独立地选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.30 US 62/186,468;2016.04.27 US 62/328,2771.一种具有式(I)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体：其中在(I)中：选自由Y1以及Y2组成的组的取代基中的一个选自由以下组成的组：–N(R1)-L-C(R9)(R10)OH、以及并且另一个取代基是–N(R1)R2；R1、R5以及R7独立地选自由以下组成的组：氢以及任选地取代的C1-C3烷基；R2选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；R6以及R8独立地选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；R9以及R10独立地选自由以下组成的组：H以及任选地取代的C1-C3-烷基；或R9以及R10与它们所结合的碳原子组合以便形成任选地取代的C3-C6环烷基基团；R11的每种情况独立地选自由以下组成的组：H以及任选地取代的C1-C3-烷基；其中环b内的-C(R11)2-C(R11)2-基团任选地被与环b稠合的任选地取代的1,2-亚苯基基团替换；每次出现的L是独立任选地取代的C1-C3-亚烃基；m以及n独立地选自由1、2、3以及4组成的组，以使得2≤(m+n)≤4；p以及q独立地选自由0、1、2、3以及4组成的组，以使得2≤(p+q)≤4；其前提条件是所述烷基基团不被羟基基团取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述具有式(I)的化合物是具有式(IIa)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体：其中在(IIa)中：选自由Y1以及Y2组成的组的取代基中的一个是-L-C(R9)(R10)OH，并且另一个取代基是–N(R1)R2；R1、R5以及R7独立地选自由以下组成的组：氢以及任选地取代的C1-C3烷基；R2选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；R6以及R8独立地选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；R9以及R10独立地选自由以下组成的组：氢以及任选地取代的C1-C3-烷基；或R9以及R10与它们所结合的碳原子组合以便形成任选地取代的C3-C6环烷基基团；L是任选地取代的C1-C3亚烃基；并且其前提条件是所述烷基基团不被羟基基团取代。3.如权利要求1所述的化合物，其中所述具有式(I)的化合物是具有式(IIb)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体：其中在(IIb)中：选自由Y1以及Y2组成的组的取代基中的一个是并且另一个取代基是–N(R1)R2；R1、R5以及R7独立地选自由以下组成的组：H以及任选地取代的C1-C3烷基；R2选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；L是任选地取代的C1-C3亚烃基；并且R6以及R8独立地选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；R11的每种情况独立地选自由以下组成的组：氢以及任选地取代的C1-C3-烷基；L是任选地取代的C1-C3亚烃基；m以及n独立地选自由1、2、3以及4组成的组，以使得2≤(m+n)≤4；其前提条件是所述烷基基团不被羟基基团取代。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述具有式(I)的化合物是具有式(IIc)的化合物，或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体：其中在(IIc)中：选自由Y1以及Y2组成的组的取代基中的一个是并且另一个取代基是–N(R1)R2；R1、R5以及R7独立地选自由以下组成的组：氢以及任选地取代的C1-C3烷基；R2选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；R6以及R8独立地选自由以下组成的组：烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基以及杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团是独立任选地取代的；R9以及R10独立地选自由以下组成的组：H以及任选地取代的C1-C3-烷基；或R9以及R10与它们所结合的碳原子组合以便形成任选地取代的C3-C6环烷基基团；R11的每种情况独立地选自由以下组成的组：H以及任选地取代的C1-C3-烷基；其中环b内的-C(R11)2-C(R11)2-基团任选地被与环b稠合的任选地取代的1,2-亚苯基基团替换；每次出现的L是独立任选地取代的C1-C3-亚烃基；p以及q独立地选自由0、1、2、3以及4组成的组，以使得2≤(p+q)≤4；其前提条件是所述烷基基团不被羟基基团取代。5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每次出现的烷基基团任选地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、F、Cl、Br、I以及CN；每次出现的环烷基、烯基或炔基基团任选地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、F、Cl、Br、I以及CN；每次出现的苯基、苯基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂芳基基团任选地被独立地选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH以及-C(＝O)OC1-C6烷基。6.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R5以及R7是H。7.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R5以及R7是独立任选地取代的C1-C3烷基。8.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R5以及R7是H；并且R9以及R10是H。9.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R5以及R7是H；并且R9以及R10是CH3。10.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R5以及R7是H；R9是H；并且R10是CH3。11.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：2-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙醇(4)；2-[(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇(6)；3-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-丙-1-醇(8)；1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇(10)；(S)-1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇(12)；(R)-1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇(14)；2-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-丙-1-醇(16)；(S)-2-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-丙-1-醇(18)；(R)-2-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-丙-1-醇(20)；3-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(22)；1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-丁-2-醇(24)；3-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-丁-2-醇(26)；2-(2,6-双-乙氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙醇(27)；2-[8-丙氨基-2,6-双-(2,2,2-三氟-乙氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇(28)；1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-丙-2-醇(31)；1-(2,6-双-乙氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-丙-2-醇(32)；1-[2,6-双-(2,2-二氟-乙氨基)-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇(33)；2-甲基-1-[8-丙氨基-2,6-双-(2,2,2-三氟-乙氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(34)；1-[8-(2,2-二氟-乙氨基)-2,6-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇(36)1-{2,6-双-甲氨基-8-[(嘧啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-丙-2-醇(38)1-[8-((R)-仲丁氨基)-2,6-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇(40)1-[8-((S)-仲丁氨基)-2,6-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇(42)1-(8-苄氨基-2,6-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-丙-2-醇(44)1-[8-(环丙基甲基-氨基)-2,6-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇(46)1-[8-(2,2-二氟-乙氨基)-2,6-双-乙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇(47)2-甲基-1-(2,6,8-三-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇(48)2-甲基-1-(2,6,8-三-乙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇(49)2-(2,6,8-三-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙醇(52)2-[8-(环丙基甲基-氨基)-2,6-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇(54)2-[8-(2-甲氧基-乙氨基)-2,6-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇(56)2-(2,6-双-甲氨基-8-丙-2-炔基氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙醇(58)2-[8-(2,2-二氟-乙氨基)-2,6-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基]-乙醇(60)2-[2,6-双-甲氨基-8-(2,2,2-三氟-乙氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇(62)2-(8-苄氨基-2,6-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-乙醇(64)3-(8-乙氨基-2,6-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-丙-1-醇(67)1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇(71)1-[(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-甲基]-环丁醇(72)1-[(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-丙-2-醇(73)3-[(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-甲基]-戊-3-醇(74)1-[(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-2-甲基-丙-2-醇(76)(1R,2S)-1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-茚满-2-醇(77)(1S,2S)-1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-茚满-2-醇(78)(1S,2R)-1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-茚满-2-醇(79)(1R,2R)-1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-茚满-2-醇(80)(2-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-茚满-1-醇(81)(1R,2S)-2-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-环己醇(82)(1S,2S)-2-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-环己醇(83)(1S,2R)-2-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-环己醇(84)(1R,2R)-2-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-环己醇(85)(1S,2S)-2-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-环戊醇(86)(1R,2R)-2-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-环戊醇(87)2-[6-(环丙基甲基-氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基]-乙醇(90)2-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙醇(91)2-(6-二甲氨基-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基)-乙醇(92)1-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-丙-2-醇(94)1-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基)-丙-2-醇(95)1-[(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-2-甲基-丙-2-醇(96)1-[(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-丙-2-醇(97)1-[6-((R)-仲丁氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇(99)(R)-1-[6-((R)-仲丁氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-2-醇(100)(S)-1-[6-((R)-仲丁氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-2-醇(101)1-[6-((S)-仲丁氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇(103)(R)-1-[6-((S)-仲丁氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-2-醇(104)(S)-1-[6-((S)-仲丁氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-2-醇(105)1-[6-(2,2-二氟-乙氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-丙-2-醇(107)1-{4,8-双-甲氨基-6-[(嘧啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-丙-2-醇(109)3-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(111)(S)-1-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-丙-2-醇(113)(R)-1-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-丙-2-醇(115)1-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-丁-2-醇(117)3-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-丁-2-醇(119)(1R,2S)-1-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基)-茚满-2-醇(123)(1S,2S)-1-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基)-茚满-2-醇(125)(1S,2R)-1-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基)-茚满-2-醇(127)(1R,2R)-1-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基)-茚满-2-醇(129)(1R,2S)-2-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-环己醇(131)(1S,2S)-2-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-环己醇(133)(1S,2R)-2-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-环己醇(135)(1R,2R)-2-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-环己醇(137)(1S,2S)-2-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-环戊醇(139)(1R,2R)-2-(4,8-双-甲氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-环戊醇(141)(S)-1-[6-(环丙基甲基-氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-2-醇(142)(S)-1-(6-烯丙基氨基-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-丙-2-醇(143)(R)-1-[6-(环丙基甲基-氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基]-丙-2-醇(144)(R)-1-(6-烯丙基氨基-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-丙-2-醇(145)1-[6-(环丙基甲基-氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基]-丁-2-醇(146)1-(6-乙氨基-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-丁-2-醇(147)2-甲基-1-(4,6,8-三-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-丙-2-醇(149)2-(6-烯丙基氨基-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙醇(154)(S)-1-[(6-烯丙基氨基-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基)-丙基-氨基]-丙-2-醇(155)(S)-1-[(6-烯丙基氨基-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-丙-2-醇(156)(R)-1-[6-(2-甲基-烯丙基氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基]-丙-2-醇(158)(S)-1-[6-(2-甲基-烯丙基氨基)-4,8-双-甲氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基]-丙-2-醇(159)2-(4,8-双-乙氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-乙醇(162)1-(4,8-双-乙氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-丙-2-醇(163)(S)-1-(4,6,8-三-乙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-丙-2-醇(165)(S)-1-(4,8-双-乙氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基)-丙-2-醇(166)(R)-1-(4,6,8-三-乙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2-基氨基)-丙-2-醇(168)(R)-1-(4,8-双-乙氨基-6-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基)-丙-2-醇(169)(R)-1-[4,8-双-乙氨基-6-(2-甲基-烯丙基氨基)-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基]-丙-2-醇(174)(S)-1-[4,8-双-乙氨基-6-(2-甲基-烯丙基氨基)-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-2-基氨基]-丙-2-醇(175)其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体；以及其任何组合。12.如权利要求1所述的化合物，其中所述盐包括酸加成盐，并且所述酸是选自由以下组成的组中的至少一种：硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、葡萄糖醛酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、扁桃酸、双羟萘酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、褐藻酸、苯磺酸、泛酸、对氨基苯磺酸、硬脂酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟丁酸、水杨酸、半乳糖酸以及半乳糖醛酸，以及其任何组合。13.1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-丙-2-醇(31)的至少一种结晶盐，其选自由以下组成的组：(viii)结晶盐酸盐(31a)，其具有根据图3A的XRPD光谱；根据图3B的XRPD峰；和/或根据图3C的DSC光谱；(xiv)结晶双盐酸盐(31b)，其具有根据图4A的XRPD光谱；根据图4B的XRPD峰；和/或根据图4C的DSC光谱；(xv)结晶丙二酸氢盐(31c)，其具有根据图5A的XRPD光谱；根据图5B的XRPD峰；和/或根据图5C的DSC光谱；(xvi)结晶马来酸氢盐形式Male-A(31d-1)，其具有根据图6A的XRPD光谱；根据图6B的XRPD峰；和/或根据图6C的DSC光谱；(xvii)结晶马来酸氢盐形式Male-B(31d-2)，其具有根据图7A的XRPD光谱；根据图7B的XRPD峰；和/或根据图7C的DSC光谱；(xviii)结晶富马酸氢盐(31e)，其具有根据图8A的XRPD光谱；根据图8B的XRPD峰；和/或根据图8C的DSC光谱；(xix)结晶L(+)酒石酸氢盐(31f)，其具有根据图9A的XRPD光谱；根据图9B的XRPD峰；根据图9C的DSC光谱；(xx)结晶D,L-扁桃酸盐(31g)，其具有根据图10A的XRPD光谱；根据图10B的XRPD峰；和/或根据图10C的DSC光谱；(xxi)结晶甲苯磺酸盐形式Tos-A(31h-1)，其具有根据图11A的XRPD光谱；根据图11B的XRPD峰；和/或根据图11C的DSC光谱；(xxii)结晶甲苯磺酸盐形式Tos-B(31h-2)，其具有根据图12A的XRPD光谱；根据图12B的XRPD峰；和/或根据图12C的DSC光谱；(xxiii)结晶甲磺酸盐(31i)，其具有根据图13A的XRPD光谱；根据图13B的XRPD峰；和/或根据图13C的DSC光谱；(xxiv)结晶糖精盐(31j)，其具有根据图14A的XRPD光谱；根据图14B的XRPD峰；和/或根据图14C的DSC光谱；以及其任何混合物。14.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-4中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。15.如权利要求14所述的化合物，其进一步包含选自由以下组成的组的至少一种另外的药剂：多沙普仑、多沙普仑的对映异构体、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮以及相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者唤醒阈值的镇静剂、苯并二氮杂卓受体激动剂、食欲素拮抗剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺能调节剂、腺苷和腺苷受体以及核苷转运蛋白调节剂、大麻素、食欲素、褪黑激素激动剂、安帕金、羟丁酸钠、莫达非尼以及阿莫达非尼。16.如权利要求15所述的组合物，其中所述化合物以及所述另外的药剂在所述组合物中是物理上混合的或物理上分离的。17.如权利要求14所述的组合物，其进一步包含至少一种导致呼吸控制变化的另外的药剂。18.如权利要求17所述的组合物，其中所述另外的药剂是选自由以下组成的组中的至少一种：阿片类麻醉药、苯并二氮杂卓、镇静剂、安眠药、催眠药、丙泊酚、以及其任何组合。19.如权利要求15或17所述的组合物，其中所述化合物以及所述另外的药剂在所述组合物中是物理上混合的或物理上分离的。20.如权利要求14所述的组合物，其中在向受试者口服给予之后，所述组合物允许改变所述化合物的递送。21.如权利要求20所述的组合物，其中所述组合物最大限度地减少将所述化合物递送至所述受试者的胃并且最大限度地增加将所述化合物递送至所述受试者的肠。22.如权利要求14所述的组合物，其中所述组合物包括肠溶包衣。23.如权利要求14所述的组合物，其中所述化合物包含在药学上合适的胶囊中。24.如权利要求23所述的组合物，其中所述胶囊含有所述化合物的颗粒或粉末，或所述化合物与所述载体或赋形剂的混合物。25.如权利要求24所述的组合物，其中所述赋形剂包括结合剂、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、抗氧化剂、抗微生物防腐剂、着色剂或调味剂。26.如权利要求24所述的组合物，其中所述胶囊是经肠溶包衣的，但是所述化合物的颗粒或粉末是未经肠溶包衣的。27.如权利要求24所述的组合物，其中在置于所述胶囊中之前，所述化合物的颗粒或粉末用肠溶包衣来包衣。28.如权利要求27所述的组合物，其中所述化合物的颗粒或粉末用多种肠溶包衣来包衣，以便将药物递送至所述受试者的肠的不同区域。29.如权利要求24所述的组合物，其中所述化合物的颗粒或粉末的至少一部分是经肠溶包衣的。30.如权利要求24所述的组合物，其中所述胶囊使用与包衣所述化合物的颗粒或粉末的肠溶包衣不同的肠溶包衣来包衣。31.如权利要求14所述的组合物，其中所述化合物包衣在基体颗粒上以便形成核心。32.如权利要求31所述的组合物，其中所述基体颗粒是未经肠溶包衣的，并且所述组合物包含在经肠溶包衣的药学上可接受的胶囊中。33.如权利要求31所述的组合物，其中所述核心用肠溶包衣来包衣，从而形成经肠溶包衣的珠粒。34.如权利要求33所述的组合物，其中所述肠溶包衣珠粒包含在药学上可接受的胶囊中。35.如权利要求34所述的组合物，其中所述胶囊含有用多种肠溶包衣来包衣的珠粒，以使得所述胶囊将所述化合物递送至所述受试者的肠的不同区域。36.如权利要求34所述的组合物，其中所述胶囊的内含物溶解或悬浮在药学上可接受的液体中以便提供液体填充胶囊。37.如权利要求36所述的组合物，其中所述胶囊是经肠溶包衣的，但是包含在其中的液体制剂不包含肠溶包衣。38.一种预防或治疗对其有需要的受试者的呼吸控制障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的至少一种如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。39.如权利要求38所述的方法，其中所述呼吸控制障碍或疾病是选自由以下组成的组中的至少一种：呼吸抑制、睡眠呼吸暂停、早产儿呼吸暂停、肥胖-通气不足综合征、原发性肺泡通气不足综合征、呼吸困难、高空病、缺氧、高碳酸血症、慢性阻塞性肺病(COPD)、婴儿猝死综合征(SIDS)、先天性中枢性通气不足综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、杜氏肌营养不良、以及脑和脊髓外伤性损伤。40.如权利要求39所述的方法，其中所述呼吸抑制由麻醉剂、镇静剂、安眠药、抗焦虑药剂、催眠药剂、酒精或麻醉药导致。41.如权利要求38所述的方法，其中进一步向所述受试者给予可用于治疗所述呼吸障碍或疾病的至少一种药剂。42.如权利要求41所述的方法，其中所述药剂是选自由以下组成的组中的至少一种：多沙普仑、乙酰唑胺、阿米三嗪、茶碱、咖啡因、甲基孕酮以及相关化合物、增加睡眠呼吸障碍患者唤醒阈值的镇静剂、苯并二氮杂卓受体激动剂、食欲素拮抗剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺能调节剂、腺苷和腺苷受体以及核苷转运蛋白调节剂、大麻素、食欲素、褪黑激素激动剂、安帕金、羟丁酸钠、莫达非尼以及阿莫达非尼。43.如权利要求41所述的方法，其中所述化合物以及所述药剂分开地向所述受试者给予。44.如权利要求41所述的方法，其中所述化合物以及所述药剂共同向所述受试者给予，进一步其中在向所述受试者给予时，所述化合物以及所述药剂是物理上混合的或物理上分离的。45.如权利要求38所述的方法，其中进一步向所述受试者给予至少一种改变所述受试者的正常呼吸控制的另外的治疗剂。46.如权利要求45所述的方法，其中所述至少一种另外的药剂选自由以下组成的组：阿片类麻醉药、苯并二氮杂卓、镇静剂、安眠药、催眠药、丙泊酚、以及其任何组合。47.如权利要求38所述的方法，其中结合使用机械通气装置或气道正压装置来对所述受试者给予所述化合物。48.如权利要求38所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物或鸟。49.如权利要求48所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。50.如权利要求38所述的方法，其中所述化合物通过选自由以下组成的组的至少一种途径来向所述受试者给予：鼻内、吸入、局部、口服、经颊、直肠、胸膜、腹膜、阴道、肌肉内、皮下、经皮、硬膜外、鞘内以及静脉内途径。51.如权利要求38所述的方法，其中所述至少一种化合物选自由以下组成的组：2-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙醇(4)；2-[(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇(6)；3-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-丙-1-醇(8)；1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇(10)；(S)-1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-丙-2-醇(12)；(R)-1-(2,6-双-甲氨基-8-丙氨基-嘧啶并[...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特·L·达克斯，詹姆斯·约瑟夫·孟瑟，维塔·欧佐拉，埃德加·苏娜，开瑞尔·舒宾，
申请(专利权)人：纽拉德有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL