磷脂醚类似物作为靶向癌症的药物载体制造技术

本发明专利技术涉及能够靶向癌细胞和癌干细胞的治疗化合物。本发明专利技术还涉及包含这些治疗化合物的组合物和治疗癌症的方法，包括施用这些治疗化合物。一种包含式A‑B‑D的治疗化合物，其中A是至少一种式(I)的化合物。

Phosphatidyl ether analogues are used as drug carriers for targeting cancer

The present invention relates to a therapeutic compound that can be targeted to cancer cells and cancer stem cells. The invention also relates to a composition containing these therapeutic compounds and a method for the treatment of cancer, including the application of these therapeutic compounds. A A B D therapeutic compounds, wherein A is at least one type of compounds (I).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磷脂醚类似物作为靶向癌症的药物载体
技术介绍
2012年，全球共有1410万人被诊断出患有癌症，820万人死于癌症。在美国，大约有40％的人在一生中将被诊断出患有癌症。尽管接受了最好的治疗，但44％的美国人将死于癌症。癌症是细胞无限分裂的结果。健康细胞具有防止无限细胞分裂的检查点。这些检查点的几个例子是营养物质的可用性、DNA损伤和接触抑制(即，细胞与另一个细胞接触)。此外，大多数细胞只能复制有限次数，而且因此在经历特定次数的分裂之后细胞即程序性死亡。癌症是细胞克服这些内置检查点，并且进行不受控增殖的结果。这种不受控的增殖导致肿瘤的形成。有两种类型的肿瘤，良性和恶性。良性肿瘤不能穿过组织类型之间的自然界限。另一方面，恶性肿瘤能够侵入附近的组织或进入血液并转移到不同的位置。认为只有恶性肿瘤是癌性的。这种渗透和转移的能力使癌症成为致命的疾病。恶性肿瘤具有不同的细胞类型，而使对抗癌症进一步复杂化。一种特别麻烦的类型是癌干细胞(“CSC”)。CSC能够自我更新和分化成恶性肿瘤中发现的不同类型的癌细胞。因此，CSC是肿瘤转移能力的主要因素。CSC通常在辐射和化疗中存活。假设辐射和化疗后癌症复发是辐射和化学疗法无法杀死所有与产生新肿瘤的能力有关的CSC的结果。一种特别麻烦的癌症类型是脑癌。脑癌，如高级胶质瘤，常常用手术治疗，然后进行放射治疗。脑肿瘤手术往往很复杂。外科医生必须清除肿瘤，而不能损伤任何可能导致身体或认知障碍的附近脑组织。通常，外科医生不能去除接触健康组织的肿瘤的边界。通常使用放射治疗来杀死这些剩余的癌细胞。然而，辐射剂量受到对健康脑组织的潜在损伤的限制。不幸的是，脑癌通常是耐化疗的。这种阻力主要归因于血脑屏障(“BBB”)。BBB是将脑周围的流体与血细胞和血液中的其他成分分开的物理屏障。大多数抗癌药物无法通过BBB。一种治疗脑癌的方法是抑制肿瘤尺寸发展所必需的新血管的生长。以商标(Avastin是Genentech，Inc.的注册商标)销售的贝伐单抗(bevacizumab)，用于阻止甚至逆转肿瘤血管形成。然而，RichJ.及其同事，CancRes,2006,66,7843发现，当使用治疗神经胶质瘤干细胞衍生的脑肿瘤时，其导致缺氧和pH降低。SathornsumeteeS.,PhaseIItrialofbevacizumabanderlotinibinpatientswithrecurrentmalignantglioma,Neuro-Oncol,2010,Dec,12(12),1300-1310。已知缺氧和低pH都引起CSC增殖，并可促进CSC引起的肿瘤复发。化疗是用于描述特定类型的癌症治疗的术语，其包括使用细胞毒性抗癌药物。化疗期间使用的细胞毒性药物可以分为几个主要类别，包括烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂和有丝分裂抑制剂。细胞毒性抗癌药物通常导致细胞分裂停止，从而影响健康组织以及癌组织。烷化剂通过破坏癌细胞的DNA来阻止癌细胞分裂。用于治疗癌症的一些常见的烷化剂是氮芥(例如环磷酰胺(Cytoxan是BaxterInternational的注册商标))、亚硝基脲、烷基磺酸盐、三嗪和乙烯亚胺。铂类药物，如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)，与烷化剂作用类似。抗代谢物通过抑制DNA和RNA合成来阻止癌细胞分裂。用于治疗癌症的一些常见的抗代谢药物是6-巯基嘌呤、吉西他滨(gemcitabine(Gemzar是EliLillyandCompany的注册商标))、甲氨蝶呤(methotrexate)和培美曲塞(pemetrexed(Alimta是EliLillyandCompany的注册商标))。拓扑异构酶抑制剂通过抑制拓扑异构酶分离DNA进行复制来阻止癌细胞分裂。一些常见的拓扑异构酶抑制剂是拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。有丝分裂抑制剂通过抑制关键细胞分裂酶来阻止癌细胞分裂。一些常见的有丝分裂抑制剂是紫杉烷类(例如紫杉醇(paclitaxel)(Taxol是Bristol-MyersSquibbCompany的注册商标))和多西他奇(decetaxel(Taxotere是AventisPharmaSA的注册商标))、埃坡霉素(epothilones)和长春花生物碱(vincaalkaloids)。所有这些抗癌药物的一个缺点是它们对健康组织的损害。因为药物通过抑制正常的细胞功能来治疗癌症，所以依赖不断的细胞分裂的健康组织(如血细胞、粘膜表面和皮肤)也会受到严重的损害。这种损害导致显着的发病率，并且能限制可以安全递送的化疗的量。化疗期间发生的副作用的实例包括低血细胞计数、脱发、肌肉和关节疼痛、恶心、呕吐、腹泻、口疮、发烧和发冷。为了克服这个问题，正在开发影响仅出现在癌细胞中的蛋白质和细胞功能的药物。一些特定癌症药物是伊马替尼(imatinib(Gleevec是NovartisAG的注册商标))、吉非替尼(gefitinib(Iressa是AstraZenecaUKLimited的注册商标))、舒尼替尼(sunitinib(Sutent是C.P.Pharmaceuticals，InternationalC.V.的注册商标))和硼替佐米(bortezomib(Velcade是MillenniumPharmaceuticals，Inc.的注册商标))。然而，这些药物没有被批准用于治疗所有癌症类型，并且通常伴随有治疗抗性的发展。因此，在本领域中需要一种抗癌药物递送载体，其可以向包括CSC在内的癌细胞递送强力的、有效的广谱抗癌药物，同时避免健康细胞对药物的大量摄取。此外，抗癌药物递送载体应该能够穿过BBB并将抗癌药物递送到大脑的癌细胞。目前，具有优先靶向癌细胞的少数化学化合物。一种这样的化合物是CLR1404。通常，CLR1404是用于监测几种肿瘤治疗方式的治疗反应的有前景的新型肿瘤选择性诊断显像剂。放射性碘化的CLR1404，其为具有以下结构的第二代磷脂醚(“PLE”)类似物，在55/60异种移植物，原位和转基因癌症和癌干细胞衍生动物模型中显示出显著的肿瘤选择性，使核心分子成为用于抗癌药物递送载体的理想平台。参见美国专利No.8535641；美国专利申请公开No.2014/0030187和Weichert,J.P.,etal.,Alkylphosphocholineanalogsforbroad-spectrumcancerimagingandtherapy,SciTranslMed,2014,Jun11,6(240),240ra75；其各自的全部内容通过引用并入本文。目前尚不清楚的是，由癌细胞和癌干细胞选择性螯合和保留的化合物是否能将抗癌药物递送至这些细胞。此外，不知道该化合物是否也能够转运抗癌药物通过BBB来治疗脑癌。最后，尚不清楚这种或类似的化合物是否可以使癌细胞保留足够量的抗癌药物足够长的时间以消除肿瘤并防止进一步的生长和转移。本专利技术使CLR1404核心分子适用于能够将抗癌药物靶向癌细胞和癌干细胞(包括脑癌细胞)的抗癌药物递送载体。此外，本专利技术的化合物保留在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括式A‑B‑D的治疗化合物，其中：A是至少一种式(I)的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.17 US 62/080,4361.一种包括式A-B-D的治疗化合物，其中：A是至少一种式(I)的化合物，(I)，至少一种式(II)的化合物，(II)，至少一种式(III)的化合物，(III)，或其组合，其中W选自由芳基、C1-C6烷基、烯基、任选取代的C3-C6环烷基和任选取代的C3-C6杂环烷基组成的组，其中R是H或烷基，其中m是12-24的整数；B是连接体化合物；D是抗癌药物，其中A与D的比为1:2至2:1。2.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中所述连接体化合物是键或式(Ⅳ)的化合物，Y-(CH2)n-Z(Ⅳ)，其中：Y与A结合；Z与D结合；Y选自由键、O、NH、C＝O、NHSO2O和OC(＝O)O组成的组；Z选自由O、NH、C＝O、C(＝O)O、C(＝O)NH、SO2、OC(＝O)OCH2、和-S-S-组成的组；以及n为0至6的整数。3.根据权利要求1所述的治疗化合物，其中：A是式(I)的化合物，其中W选自由C1烷基、和组成的组，其中m是18；B为选自键或式(III)的化合物的连接体化合物，Y-(CH2)n-Z(III)，其中n为0至6的整数，Y与A结合，Z与D结合，Y选自由键和C＝O组成的组，Z选自由NH、C＝O、C(＝O)NH和C(＝O)O组成的组；以及D选自由紫杉醇(pa...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·魏歇特，A·平丘克，K·科扎克，M·隆基诺，J·格鲁津斯基，B·蒂茨，C·派克，N·史泰来，
申请(专利权)人：塞勒克塔生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US