用于癌症光动力学治疗的靶向纳米光药物制造技术

本发明专利技术涉及一种含光敏剂的纳米颗粒，所述纳米颗粒包括：一种光敏剂，所述光敏剂通过至少一部分所述纳米颗粒共价键合到纳米颗粒基质材料上并以准聚集状态并入所述纳米颗粒基质中。本发明专利技术进一步涉及一种制备本发明专利技术纳米颗粒的方法、以及使用所述纳米颗粒进行光动力学治疗杀死癌细胞的方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是2012年02月13日递交的申请号为200980160922. 6,专利技术名称为"用于 癌症光动力学治疗的靶向纳米光药物"的分案申请。
本专利技术涉及癌症治疗以及用于癌症治疗的治疗制剂。特别是，本专利技术涉及用于癌 症光动力学治疗的纳米药物、以及制备所述纳米药物的方法。
技术介绍
光动力学治疗（PhotodynamicTherapy，F1DT)是用于治疗许多类型癌症和各 种非恶性疾病的新兴治疗方式。在光动力学治疗中，光敏药物的光活化可产生活性氧簇 (ReactiveOxygenSpecies，R0S)，诸如：单线态氧（1O2)、氧自由基或过氧化物，这些活性 氧簇可以氧化破坏包括血浆、线粒体、溶酶体和细胞核膜在内的细胞区室，从而导致肿瘤细 胞的不可逆损伤。在适当的条件下，光动力学治疗的优点是它是一种有效地、选择性地破坏 病体组织而不损害相邻健康组织的方法。然而，尽管与目前的治疗方法（例如手术、放射疗 法、和化学疗法）相比光动力学治疗具有其优点，但其作为癌症主流治疗手段的一般临床 接受度仍然很低。这是因为目前光动力学治疗技术存在一些重要的限制因素，诸如由于光 敏（Photosensitive，PS)药物的非特异性生物分布所造成的身体的过长光敏感性、药物对 组织穿透较好的光谱范围的光吸收性低、光敏药物的疏水性导致的在血液循环中不可控的 聚集和给药困难、亲水性药物的快速光漂白、非特异性的药物分布导致的在靶部位达不到 药物的最佳浓度。 考虑到传统方法缺乏有效的靶向性，因而目前技术水平的光动力学治疗必须继续 开发用于靶向光动力学治疗的结合物（该结合物将光敏剂与靶向配体，例如单克隆抗体、 肽、叶酸等，结合到一起）。重要的是，注意到这些方法与靶向光学诊断结合物的开发紧密 相关；靶向光学诊断结合物组合了小荧光分子，该小荧光分子与靶向光动力学治疗所用的 相同的靶向配体相结合。然而，靶向光动力学治疗目前的技术水平具有一些重大挑战。（1) 大部分有效的光敏剂本质上是疏水性的，具有固有的低水溶性，并且对脂类环境具有高亲 和性。这会导致两种结果：第一，当在生理条件下注射光敏剂结合物时，光敏剂结合物形成 与血浆蛋白结合的聚集体，并被细胞内网系统从宿主中清除。这限制了结合物在任何靶组 织中可以达到的有效浓度。第二，当光敏剂结合物与靶细胞发生相互作用时，光敏剂的高亲 脂性促进非特异性细胞摄取。此过程与活性靶向受体竞争，导致结合物在不表达靶受体的 正常细胞中聚集。（2)单个光敏剂分子连接在单个靶向配体上的事实，意味着并入具有有限 数量受体的细胞中的光敏剂的量是有限的。虽然将多个光敏剂分子（或它们的前体）与单 个靶向配体相连接已经做出很多的努力，但这仍然是个显著的问题。此外，自由光敏剂的一 个重要特性是产生活性氧簇的同时其自身被破坏，在光敏剂-配体结合物中存在相似的作 用。此作用限制了传送给组织的活性氧的总剂量。因此，在每个受体中达到光敏剂的高浓 度是很重要的。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供了一种制备含光敏剂的纳米颗粒的方法，所述纳米颗粒适 用于光动力学治疗，该方法包括： 提供纳米颗粒前体分子； 将光敏剂偶联到所述纳米颗粒前体分子，从而产生结合光敏剂的纳米颗粒前体； 并且 利用所述纳米颗粒前体的溶液沉淀或者自组装，由所述结合光敏剂的纳米颗粒前 体形成纳米颗粒。 在一个特别优选的实施例中，本专利技术提供了一种制备含光敏剂的纳米颗粒的方 法，所述纳米颗粒适用于分子成像辅助靶向光动力学治疗，该方法包括： 提供纳米颗粒前体分子； 将光敏剂与所述纳米颗粒前体分子偶联，从而提供结合光敏剂的纳米颗粒前体； 将磁和/或光对比剂加入到光敏剂纳米颗粒前体结合物中；并且 利用溶液沉淀或者分子自组装，由含磁和/或光对比剂的所述光敏剂-纳米颗粒 前体混合物形成纳米颗粒。 在所述方法的一个优选实施例中，所述纳米颗粒是由选自由金属硫酸盐、 金属磷酸盐、金属氧化物、壳聚糖、羧甲基壳聚糖（CarboxymethylChitosan，CMC)、 聚乙稀醇（PolyvinylAlcohol，PVA)、聚苯乙稀（Polystyrene，PS)、聚乙稀P比略烧 酮（Polyvinylpyrrolidone，PVP)、聚乳酸（PolylacticAcid，PLA)、聚乙稀亚胺 (Polyethylenimine，PEI)、乳酸-羟基乙酸共聚物（Poly(Lactic-co_GlycolicAcid)， PLGA)、聚己内醋（Polycaprolactone，PCL)、聚乙二醇（PolyetheleneGlycole，PEG)、以及 其组合所组成的组的材料形成。 在所述方法的另一个优选实施例中，所述金属氧化物是二氧化硅，所述前体分子 是正硅酸酯，所述纳米颗粒的形成是通过用溶胶-凝胶法形成硅酸盐粉末，使硅酸盐粉末 在碱性pH值以及超声条件下的水解和缩合过程而形成胶体二氧化硅纳米颗粒。 在所述方法的又一个优选实施例中，所述光敏剂选自：二氢P卜吩e6 (Ce6)、 间-四（3-羟基苯基）二氢卟吩（m-THPC)、苯并卟啉衍生物单酸环A(BH)或者维替泊芬 (verteporfin))、卟吩姆钠（photofrin)、替莫泊芬（temoporfin) (Foscan? )、玫瑰红、金 属酞菁、以及其组合。 本专利技术的另一个方面，提供了一种含光敏剂的纳米颗粒，所述含光敏剂的纳米颗 粒可通过如上所述的根据本专利技术的方法获得。 本专利技术的另一个方面，提供了一种含光敏剂的纳米颗粒；所述纳米颗粒包含：光 敏剂，该光敏剂通过至少一部分所述纳米颗粒共价键合到纳米颗粒基质材料上并以单体分 子与聚集体分子混合物的形式并入纳米基质材料中，其中，所述纳米颗粒的Q带吸收与索 雷氏带（Soretband)吸收的比值在0. 05和1. 0之间。 在本专利技术各方面的一个优选实施例中，所述纳米颗粒是由选自金属硫酸盐、金属 磷酸盐、金属氧化物、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乳酸（PLA)、聚乙烯亚胺（PEI)、乳 酸-羟基乙酸共聚物（PLGA)、以及其组合所组成的组的材料形成。 在本专利技术的一个特别优选的实施例中，所述纳米颗粒是由金属氧化物构成，优选 地，所述金属氧化物是二氧化硅。 在根据本专利技术的纳米颗粒的又一个优选实施例中，所述光敏剂选自二氢卟吩 e6 (Ce6)、间-四（3-羟基苯基）二氢卟吩（m-THPC)、苯并卟啉衍生物单酸环A(BH)或者维 替泊芬）、P卜吩姆钠、替莫泊芬（Fosam? )、玫瑰红、金属酞菁、以及其组合。 在根据本专利技术的纳米颗粒的又一个优选实施例中，所述纳米颗粒用光对比剂和/ 或磁对比功能剂掺杂。 在又一个优选实施例中，光对比剂是用MruCu-Al或Cu-卤素掺杂的ZnS的发光量 子点。 在又一个优选实施例中，磁对比功能剂是通过用Gd3+、Fe3+或Mn2+掺杂纳米光药物 而得到。 在又一个优选实施例中，所述纳米颗粒包含经共价键连接到最外层表面的癌症靶 向配体。优选地，癌症-革巴向配体是奥曲肽（octreotide)。 本专利技术的另一个方面，提供了一种可注射组合物或者用于口服的组合物，所述组 合物包含如上所述根据本专利技术的纳米颗粒和药学上可接受的载体。 本专利技术的另一个方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含光敏剂的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述纳米颗粒适用于分子成像辅助靶向光动力学治疗，所述方法包括：(a)提供纳米颗粒基质前体分子；(b)将光敏剂偶联到所述纳米颗粒基质前体分子，从而产生结合光敏剂的纳米颗粒基质前体，其中，硅烷偶联剂用作所述光敏剂和所述纳米颗粒基质前体分子之间的交联剂；(c)可选地将磁和/或光对比剂加入所述光敏剂‑纳米颗粒基质前体结合物中，从而产生光敏剂‑纳米颗粒基质前体混合物；以及(d)通过溶液沉淀或者分子自组装，由步骤(b)中所产生的所述结合光敏剂的纳米颗粒基质前体或由步骤(c)中所产生的所述光敏剂‑纳米颗粒基质前体混合物形成纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒基质前体分子为正硅酸酯或选自由金属硫酸盐、金属磷酸盐、金属氧化物、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙烯亚胺、乳酸‑羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乙二醇、以及其组合所组成的组；以及其中，所述光敏剂选自：二氢卟吩e6、间‑四(3‑羟基苯基)二氢卟吩、苯并卟啉衍生物单酸环A、卟吩姆钠、玫瑰红、金属酞菁、以及其组合。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：M·科亚库蒂，多米尼克·詹姆斯·罗宾逊，亨利克斯·约翰尼斯·科尼利厄斯·玛丽亚·斯提伦伯格，S·卡斯卡科瓦，珊提库玛尔·奈尔，
申请(专利权)人：鹿特丹伊拉斯谟大学医疗中心，爱丽达维纱瓦伟德雅佩大学，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL