本发明专利技术提供一种药物组合物，包括(a)式(1)化合物，式中R1、R2、R3和R4是取代基，它们中至少一个含碳硼烷簇合物；M选自两个氢离子和一个或两个金属离子，其中存在的任何金属离子通过一个或多个抗衡离子实现电荷平衡；及(b)溶媒，包括：(i)溶剂二甲基乙酰胺；和(ii)助溶剂，包括四甘醇；丙二醇；聚乙二醇中的一种或多种；及非离子表面活性剂。本发明专利技术的药物组合物可作为癌症放射治疗的放射增敏剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在癌症放射治疗中作为放射增敏剂的含碳硼烷的金属-卟啉药物组 合物。
技术介绍
可以采用多种方法来治疗癌症。其中一种方法是采用放射增敏剂的放射治疗。这 种双管齐下的方法提高了成功治疗癌症的可能性。放射增敏剂是患者施用后使肿瘤对放射 治疗更敏感或充当氧模拟物，从而提高电离辐射后有效自由基数量的化合物。后一类型的 化合物导致细胞内的修复机制被压制，造成细胞死亡。 放射增敏剂需要由专家帮助施用，费时较长，而涉及放射增敏剂的治疗，医疗机构 的价格非常昂贵。放射增敏剂通常通过静脉输入或通过注射大量液体施用，需要较长的时 间，一次剂量可能需要一天多的时间。药物施用的侵入性性质会导致出现多个穿刺点，存在 感染的风险。 更重要的是，施用放射增敏剂对病人来说非常痛苦。但是，为了维持肿瘤内治疗有 效的剂量，可能需要每天施用增强放射敏感性的放射增敏剂。然后，每天进行照射。有些用 作放射增敏剂的细胞毒素（如顺铂）施用没这么频繁，通常是3-4天施用1次或至少一周 施用一次。 与施用放射增敏剂相比，照射是相对简单的步骤。照射通常5天进行一次，患者在 周期重复之前有两天休息时间，直到患者的临床医生建议的疗程结束。除其它因素以外，疗 程的长度取决于患者、癌症类型及癌症阶段。 用于癌症治疗的放射增敏剂的实例包括含硼化合物，更具体的说，包括WO 2008/133664公开的含碳硼烷硝基卟啉化合物。
技术实现思路
本专利技术提供含碳硼烷卟啉化合物的改进配方，尤其是提供在含水介质中卟啉化合 物溶解度增强的配方。 因此，第一方面，本专利技术提供一种药物组合物，包括： (a)式（1)化合物：【主权项】1. 一种药物组合物，包括： (a) 式（1)化合物： 式中：R1、R2、R3和R4选自吸电子基团、-NO 2、-NH2、卤素或由下式表示的取代基，式中Y可以位于苯环的邻、间或对位，是选自氢、烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、 烷芳基、芳烷基；或是 被1至4个亲水基团取代的烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、芳烷基， 所述亲水基团选自羟基、烷氧基、_C(0)0R5、-S0R6、-S02R 6、硝基、酰胺基、脲基、氨甲酸酯 基、-SR7、-NR8R9或聚环氧烷烃的；或是由式（3)表示的取代基：(3)； 条件是若R1Jf和R4中至少一个是由式⑵表示的取代基，则Y是式⑶表示的取 代基； 式中： X选自氧和硫； R5、R6、R7、R8、R9、R ltl和 R 11选自氢和 C ^ C 4径基； Z是在一个笼形结构中包含至少两个碳原子和至少三个硼原子，或至少一个碳原子和 至少五个硼原子的碳硼烷簇合物； r是0或1至20的整数； a是1至4的整数；条件是R\R2、R3和R4中至少一个是吸电子基团、-N0 2、-NH2或卤素； 及 M选自两个氢原子、一个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、三价金属 离子、四价金属离子、五价金属离子和六价金属离子，其中衍生于一个一价金属离子的卟 啉-金属络合物通过抗衡阳离子使电荷平衡，衍生于三价、四价、五价或六价金属离子的卟 啉-金属络合物通过适当数量的抗衡阴离子、双阴离子或三阴离子使电荷平衡；及 (b) 溶媒，包括： (i) 溶剂二甲基乙酰胺；及 (ii) 助溶剂，包含一种或多种可药用二醇或非离子表面活性剂组分。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式（1)化合物是内消旋-5, 15-二 -苯基]-内消旋-10, 20-二硝基卟啉铜。3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述溶媒（b)包括55-90% (v/v)溶 剂⑴和10-45% (v/v)助溶剂（ii)。4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述溶媒（b)包括55-85% (v/v)溶剂（i) 和 15-45% (v/v)助溶剂（ii)。5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述溶媒（b)包括68-82% (v/v)溶剂（i) 和 18-42% (v/v)助溶剂（ii)。6. 根据前述任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧 乙烯山梨醇酐单酯；羟化脂肪酸的聚氧乙烯酯；泊洛沙姆；及聚乙氧基蓖麻油。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中聚氧乙烯山梨醇酐单酯是聚氧乙烯山梨醇 酐单月桂酸酯或聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。8. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中羟化脂肪酸的聚氧乙烯酯是聚氧乙烯 15-羟基硬脂酸酯。9. 根据前述任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述助溶剂（ii)包括： (ii-a)聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯；或 (ii-b)聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇的混合物；或 (ii-c)聚山梨醇酯20 ;或 (ii-d)聚乙二醇；或 (ii-e)聚山梨醇酯20和聚乙二醇的混合物；或 (ii-f)聚山梨醇酯20和丙二醇的混合物；或 (ii-g)四甘醇；或 (ii-h)聚山梨醇酯20和四甘醇的混合物；或 (ii-i)聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯和四甘醇的混合物。10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述助溶剂（ii)包括聚氧乙烯15-羟基 硬脂酸酯或聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇的混合物。11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述溶媒（b)包括68-82% (v/v)溶剂 ⑴二甲基乙酰胺和18-32% (v/v)助溶剂（ii)，其中助溶剂（ii)包括聚氧乙烯15-羟基 硬脂酸酯和可选聚乙二醇。12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇若存在时，其含量占溶媒 (b)的 1-15% (v/v) 〇13. 根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇若存在时，其含量占溶媒 (b)的 8-12% (v/v) 〇14. 根据权利要求13所述的药物组合物，溶媒（b)包括68-72% (v/v)溶剂（i)二甲 基乙酰胺和28-32% (v/v)助溶剂（ii)，其中助溶剂（ii)是聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯， 或聚氧乙烯15-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇的2:1 (v/v)混合物。15. 根据前述任一项权利要求所述的药物组合物，其中式（1)化合物的含量对应25mg 至 100mg/ml 溶媒（b)。16. 根据权利要求15所述的药物组合物，其中式（1)化合物的含量对应40mg/ml至 80mg/ml 溶媒（b)。17. 根据权利要求16所述的药物组合物，其中式（1)化合物的含量对应大约50mg/ml 溶媒（b)。18. 根据前述任一项权利要求所述的药物组合物，其中所述组合物是式（1)化合物在 溶媒（b)中的溶液。19. 根据权利要求1至17任一项所述的药物组合物，包括含粉末形式的式（1)化合物 的第一容器和含溶剂（i)和助溶剂（ii)的一个或多个其它容器。20. 根据权利要求19所述的药物组合物，其中有另外两个容器，一个容器装溶剂（i)， 另一个容器装溶剂（i)和助溶剂（ii)的混合物。21. 本专利技术实施例中大体上描述的药物组合物。22. 用作放射增敏剂的权利要求1至21任一项定义的组合物。23. 在癌症治疗中用作放射增敏剂的权利要求1至21任一项定义的组合物。24. 在癌症治疗中与放射治疗一起使用的权利要求1至21任本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，包括：(a)式(1)化合物：式中：R1、R2、R3和R4选自吸电子基团、‑NO2、‑NH2、卤素或由下式表示的取代基，式中Y可以位于苯环的邻、间或对位，是选自氢、烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、芳烷基；或是被1至4个亲水基团取代的烃基、非芳香碳环、非芳香杂环、芳基、烷芳基、芳烷基，所述亲水基团选自羟基、烷氧基、‑C(O)OR5、‑SOR6、‑SO2R6、硝基、酰胺基、脲基、氨甲酸酯基、‑SR7、‑NR8R9或聚环氧烷烃的；或是由式(3)表示的取代基：——X——(CR10R11)r——Z (3)；条件是若R1、R2、R3和R4中至少一个是由式(2)表示的取代基，则Y是式(3)表示的取代基；式中：X选自氧和硫；R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢和C1至C4烃基；Z是在一个笼形结构中包含至少两个碳原子和至少三个硼原子，或至少一个碳原子和至少五个硼原子的碳硼烷簇合物；r是0或1至20的整数；a是1至4的整数；条件是R1、R2、R3和R4中至少一个是吸电子基团、‑NO2、‑NH2或卤素；及M选自两个氢原子、一个一价金属离子、两个一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子、四价金属离子、五价金属离子和六价金属离子，其中衍生于一个一价金属离子的卟啉‑金属络合物通过抗衡阳离子使电荷平衡，衍生于三价、四价、五价或六价金属离子的卟啉‑金属络合物通过适当数量的抗衡阴离子、双阴离子或三阴离子使电荷平衡；及(b)溶媒，包括：(i)溶剂二甲基乙酰胺；及(ii)助溶剂，包含一种或多种可药用二醇或非离子表面活性剂组分。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·贝蒂，
申请(专利权)人：摩瑞克斯开发伙伴有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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