由小分子靶向人癌症中的GLI蛋白制造技术

本公开提供用于诊断和治疗表达GLI多肽的癌症的组合物、药物制剂和方法。所公开的组合物和药物制剂可包含一种或多种含有吡唑基的化合物、或其类似物或衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】由小分子靶向人癌症中的GLI蛋白 相关申请的交叉引用 按照美国法典第35篇第119条（e)款，本申请要求2013年1月23日提交的美国 临时专利申请序列号61/755, 878的申请日的优先权；所述申请的公开内容以引用的方式 并入本文。 引言 Hedgehog (Shh或Hh)、WNT、FGF和BMP信号传导途径在胚胎发生、组织再生和癌 发生期间相互连接在一起。Hh信号传导途径的异常活化在多种人肿瘤中导致病理学后果。 Hedgehog是通过结合包含PATCHEDl(ptchl)和SMOOTHENED(smo)的跨膜蛋白质复合物且 引发胞质信号转导事件级联（包括导致GLI锌指转录因子的转录的蛋白激酶A的抑制）来 起始Hh信号转导的分泌的糖蛋白。锌指转录因子的GLI家族然后将细胞外Hh刺激物以背 景依赖性和细胞类型特异性方式翻译成所定义的转录程序（Ruiz I Altaba等，2002, Nat. Rev. Cancer 2:361-72)〇 几种蛋白质（包括GLI蛋白）参与介导Hh信号传导（Katoh和Katoh, 2005, Cancer Biol. Ther. 4:1050-4)。脊椎动物具有至少三种不同的GLI蛋白，GLI (还被称为GLIl)、 GLI2和GLI3。这些蛋白质是锌指转录因子的GLI家族的成员，并且与果蝇（Drosophila) 翅脉中断（Cubitus interruptus) (Ci)和秀刚隐杆线虫（Caenorhabditis elegans)性 别决定基因 tra-Ι共有高度保守的C2-H2锌指结构域（具有五个锌指DNA结合基序）（Hui 等，1994, Dev. Biol. 162:402-13)。 虽然关于果蝇和鼠发育中的Hh信号传导已有许多了解，但是对于在人癌症中响 应于Hh信号传导和GLI活性而活化的分子机制和肿瘤发生程序的了解仍然十分有限。Hh 相关癌症的共同特性是一种或多种GLI蛋白的升高的表达水平。
技术实现思路
本公开总体上涉及抑制肿瘤发生、肿瘤生长和肿瘤存活的组合物和方法。所述组 合物包含抑制Hedgehog和GLI信号传导途径的小分子化合物。所述组合物适用于治疗其 中过量表达GLI蛋白的癌症。 所述实施方案提供适用于检测和治疗其中过量表达GLI蛋白的多种癌症的化合 物、药物组合物、试剂盒和方法。所述癌症包括肺癌、NSCLC、乳癌、结肠癌、间皮瘤、黑色素 瘤、肉瘤、前列腺癌、卵巢癌、肾癌、食道癌、胃癌、肝细胞癌、鼻咽癌、胰腺癌、神经胶质瘤以 及其他。 本公开的方面包括一种式（I)的化合物以及其盐、水合物、溶剂化物、立体异构体 和前药： 其中 X1和X 2各自独立地是N或C，其中X 1和X 2中的一个是N并且X 1和X 2中的一个是 C，以使得环N在X1和X 2中的任何一个为C的情况下形成双键； R1是芳基或取代的芳基； R2选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基以及烷基； R3是芳基或取代的芳基； Y是直接键或C1-C4烷基； Z是C1-C4烷基或芳基； R4是-OH ;以及 R5是氛或C f C6烷基。 在所述化合物的一些实施方案中，X1是N并且X2是C。 在所述化合物的一些实施方案中，X1是C并且X2是N。 在所述化合物的一些实施方案中，R1是芳基。 在所述化合物的一些实施方案中，R2选自芳基、取代的芳基、杂芳基以及烷基。 在所述化合物的一些实施方案中，R2选自杂芳基和烷基。 在所述化合物的一些实施方案中，R3是芳基。 在所述化合物的一些实施方案中，R3是取代的芳基。 在所述化合物的一些实施方案中，R5是氢。 在所述化合物的一些实施方案中，Y是(；-(：4烷基并且Z是C i-C4烷基。 在所述化合物的一些实施方案中，Y是(；-(：4烷基并且Z是C ^C4烷基，以使得Y和 Z 形成-(CH2)3-C(CH3)2-CH 2 -。 在所述化合物的一些实施方案中，Y是(；-(：4烷基并且Z是芳基。 在所述化合物的一些实施方案中，Y是(；-(：4烷基并且Z是芳基，以使得Y和Z形 在所述化合物的一些实施方案中，R1是芳基，R2是杂芳基，并且R 3是芳基。 在所述化合物的一些实施方案中，R1是芳基，R2是烷基，并且R 3是取代的芳基。 在所述化合物的一些实施方案中，R1是芳基，R2是芳基，并且R 3是芳基。 在所述化合物的一些实施方案中，R1是芳基，R2是取代的芳基，并且R 3是取代的芳 基。 在所述化合物的一些实施方案中，所述化合物是1，3-二苯基-5-噻 吩-3-基-4, 5-二氢-IH-吡唑-4-甲酸（5-羟基-4, 4-二甲基-戊基）-酰胺，其具有结 构： 在所述化合物的一些实施方案中，所述化合物是1，3-二苯基-5-噻 吩-3-基-4, 5-二氢-IH-吡唑-4-甲酸（5-羟基-4, 4-二甲基-戊基）-酰胺，其具有结 构： 在所述化合物的一些实施方案中，所述化合物是3- (4-氟-苯基）-1-苯基-5-丙 基-4, 5-二氢-IH-吡唑-4-甲酸（5-羟基-4, 4-二甲基-戊基）-酰胺，其具有结构： 在所述化合物的一些实施方案中，所述化合物是1，3, 5-三苯基-4, 5-二 氢-1H-吡唑-4-甲酸4-羟基-苄基酰胺，其具有结构： 在所述化合物的一些实施方案中，所述化合物是3-(4-氟-苯基）-5-(3-氟-苯 基）-1-苯基-4, 5-二氢-IH-吡唑-4-甲酸（5-羟基-4, 4-二甲基-戊基）-酰胺，其具有 结构： 在所述化合物的一些实施方案中，所述化合物选自：(1-(5-氯-2-甲基-苯基）-5-(2,6-二甲基-苯 基）-3- (2- m -苯基）-4, 5-二a -IH-吡唑-4-甲酸-酰胺， 化合物3)，以及(3- (4-氟-苯基）-1，5-二苯基-4, 5-二氢-IH-吡 唑-4-甲酸（5-羟基-4, 4-二甲基-戊基）-酰胺，化合物5)。 本公开的方面包括一种药物组合物，其包含如上所述的式（I)的化合物和药学上 可接受的载体。 本公开的方面包括一种药物组合物，其包含如上所述的式（I)的化合物和化学治 疗剂。 本公开的方面包括一种药物组合物，其包含如上所述的式（I)的化合物以及选自 埃罗替尼、培美曲塞、LY294002、SB431542和顺铂的化学治疗剂。 所述实施方案还提供用于使用式（I)的化合物的方法。在某一实施方案中，提供 一种用于治疗患有癌性病状的受试者的方法。所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用 治疗有效量的式（I)的化合物或包含式（I)的化合物的药物组合物，其中所述癌性病状特 征在于表达GLI多肽并且其中所述施用步骤产生所述受试者的治疗。 此外，所述实施方案提供式（I)的化合物或包含式（I)的化合物的药物组合物用 于在医学疗法中使用。此外，所述实施方案提供式（I)的化合物或包含式（I)的化合物的 药物组合物用于在癌症的治疗中使用。此外，所述实施方案提供式（I)的化合物或包含式 (I)的化合物的药物组合物在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。 附图简述 图1示出根据本公开的实施方案，使用小鼠异种移植物模型（黑色素瘤Meljuso)， 化合物1、2、4和6的体内功效研究。在用所施用的化合物治疗之后本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物的分离的对映体以及其盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和前药：其中X1和X2各自独立地是N或C，其中X1和X2中的一个是N并且X1和X2中的一个是C，以使得环N在X1和X2中的任何一个为C的情况下形成双键；R1是芳基或取代的芳基；R2选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基以及烷基；R3是芳基或取代的芳基；Y是直接键或C1‑C4烷基；Z是C1‑C4烷基或芳基；R4是‑OH；以及R5是氢或C1‑C6烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：何飚，M·曼，D·M·贾伯朗斯，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US