用于治疗B细胞恶性肿瘤的赛度替尼制造技术

本文提供了用于治疗有需要的人类患者的复发性或难治性血液癌症的组合物和方法。所述方法需要对所述患者施用日剂量约10mg至约75mg的赛度替尼或其药学上可接受的盐，其中所述患者患有B细胞恶性肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或其它转化FL中的一种或多种和/或已经复发或对先前的化疗没有反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗B细胞恶性肿瘤的赛度替尼相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年5月29日提交的美国临时申请62/168,530和2015年12月4日提交的美国临时申请62/263,582的权益，两者的全部内容通过引用并入本文。
本公开一般涉及使用赛度替尼来治疗血液癌症，包括B细胞恶性肿瘤和复发性或难治性血液癌症的方法。
技术介绍
造血和淋巴样组织的肿瘤或造血和淋巴样恶性肿瘤是影响血液、骨髓、淋巴和淋巴系统的肿瘤。由于那些要素都是通过循环系统和免疫系统两者而密切相关的，影响一者的疾病经常也会影响到其它要素，使得骨髓增生和淋巴增殖(以及因此白血病和淋巴瘤)密切相关，并且经常是重叠的问题。血液恶性肿瘤可以源自两种主要的血细胞谱系之一：髓样细胞系和淋巴样细胞系。髓样细胞系通常产生粒细胞、红细胞、凝血细胞、巨噬细胞和肥大细胞；淋巴样细胞系产生B、T、NK和浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和骨髓瘤来自淋巴样系，而急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性疾病是髓样起源的。B细胞淋巴瘤是影响B细胞的淋巴瘤类型。淋巴瘤是淋巴结中的“血液癌症”。B细胞淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤和大多数非霍奇金淋巴瘤两者。滤泡性淋巴瘤(FL)是一类血液癌症。它是最常见的无痛性(缓慢生长)非霍奇金氏淋巴瘤，以及总体上是非霍奇金氏淋巴瘤的第二常见形式。它定义为具有至少部分滤泡模式的滤泡中心B细胞(中心细胞和中心母细胞)的淋巴瘤。B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)(也称为慢性淋巴样白血病(CLL))是成人中最常见的白血病类型(一类白细胞癌症)。CLL影响B细胞淋巴细胞，所述B细胞淋巴细胞在骨髓中起源，在淋巴结中发展，并且通常通过产生抗体而抵抗感染。CLL是主要在淋巴结中呈现的小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)(一类B细胞淋巴瘤)的一个阶段。认为CLL和SLL是相同的潜在疾病，仅具有不同的表观。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL或DLBL)是B细胞的癌症，所述B细胞是一类负责产生抗体的白细胞。弥漫性大B细胞淋巴瘤包括生物学和临床上多种多样的一组疾病，其中许多疾病不能通过明确限定且广泛接受的标准而彼此分开。B细胞受体(BCR)介导的信号传导是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)发病机制必需的，并且靶向BCR信号传导复合物内的激酶的药物正在革新此疾病的治疗。CLL治疗中采用的一些化学治疗剂包括靶向BTK的依鲁替尼(ibrutinib)(IMBRUVICA®)和靶向PI3Kδ的艾代拉利司(idelalisib)(ZYDELIG®)。然而，这些化合物抑制疾病并且通常不是治愈性的。此外，CLL患者可以通过BTK或下游信号传导蛋白中的突变或其它机制而对这些化学治疗剂形成抗性。针对在CLL、SLL、DLBCL和FL的标准疗法上失败的患者的当前治疗选择是有限的。因此，需要针对血液恶性肿瘤的新疗法。
技术实现思路
本文提供了治疗有此需要的人类患者中的血液癌症或B细胞恶性肿瘤的方法，所述方法包括对患者施用日剂量约10mg至约75mg的赛度替尼(cerdulatinib)或其药学上可接受的盐。本文中还提供了用于治疗有需要的患者的复发性或难治性血液癌症的方法，所述方法包括对患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐。一些实施方案提供了治疗有需要的患者的复发性或难治性血液癌症的方法，所述方法包括对患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐，其中：患者具有与复发和/或对用于治疗血液癌症的药物的抗性关联的突变；和有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐是约30mg至约80mg日剂量的赛度替尼。在一些实施方案中，血液癌症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化滤泡性淋巴瘤(tFL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施方案中，有需要的患者是由于许多原因而对血液癌症表现出药物抗性和/或复发的患者。例如，患者可以具有与复发和/或对用于治疗血液癌症的药物的抗性关联的突变。例如，患者可以具有del17p突变、P53突变、ATM突变、STAT突变、STAT6突变、C481SSTAT6突变、与NOTCH途径相关的突变、与Caderin途径相关的突变或其组合。根据一些实施方案，患者在P53、BTK和EP300全部中没有突变。附图说明图1提供了条形图，其描绘了在2μM赛度替尼下在72小时时在多种DLBCL细胞系中通过FACS分析得到的对Edu掺入的抑制。图2提供了条形图，其描绘了在2μM赛度替尼下在72小时时在多种DLBCL细胞系中通过FACS分析得到的对胱天蛋白酶3切割的在前诱导的抑制。图3提供了在用媒介物或各种剂量水平的赛度替尼处理时随着时间(x轴)绘制后爪炎症评分(平均值±平均值标准误差(“SEM”)；y轴；每组n=8)。每个给药组的平均血浆浓度(Cmax)显示在图的右侧。星号表示相对于媒介物根据学生T检验的统计显著性(p<0.05)。图4显示了在经WTBTK转染的TMD8细胞中依鲁替尼和赛度替尼的影响结果。向培养物中加入250nM依鲁替尼或赛度替尼，并且每天计数活细胞数目达7天。显示的结果是4次重复实验的平均值±标准误差(“SE”)。空心环=二甲亚砜(“DMSO”)；闭合环=依鲁替尼(“IBR”)；三角形=赛度替尼(“Cerd”)。图5显示了在经BTKC481S-转染的TMD8细胞中的依鲁替尼和赛度替尼的影响。向培养物中加入250nM依鲁替尼或赛度替尼，并且每天计数活细胞数目达7天。显示的结果是4次重复实验的平均值±SE。空心环=二甲亚砜(“DMSO”)；闭合环=依鲁替尼(“IBR”)；三角形=赛度替尼(“Cerd”)。图6显示具有未突变(“UM”)IGHV的CLL细胞(N=33)比IGHV突变(“M”)CLL(N=27)对赛度替尼更敏感。数据用学生T检验进行分析。绘制IC50的平均值+SE。P=0.0395。图7显示具有不同细胞遗传学异常的CLL细胞的赛度替尼敏感性。指出每个亚组的病例编号。数据通过ANOVA检验进行分析，绘制IC50的平均值+SE。*，P<0.05。具体实施方式1.定义除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。如本文所用，以下术语具有以下含义。必须注意的是，除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述/该”包括复数指示物。因此，例如，提到“药剂”包括多种药剂。如本文所用，术语“包含”或“包括”意图表示组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其它要素。当用于定义组合物和方法时，“基本上由...组成”应当意指出于叙述的目的排除对于组合而言有任何实质性意义的其它要素。因此，基本上由如本文定义的要素组成的组合物将不排除不实质上影响要求保护的基本且新颖特征的其它材料或步骤。“由...组成”是指排除超过痕量的其它成分要素和实质性方法步骤。由这些过渡术语中每个定义的实施方案都在本公开的范围内。术语“约”在数值名称，例如温度、时间、量和浓度，包括范围前使用时表示可以以(+)或(-)10%、5%或1%变化的近似值。如本文所用，术语“本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗有需要的人类患者的血液癌症的方法，所述方法包括对所述患者施用日剂量约10mg至约75mg的赛度替尼或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.29 US 62/168,530;2015.12.04 US 62/263,5821.一种治疗有需要的人类患者的血液癌症的方法，所述方法包括对所述患者施用日剂量约10mg至约75mg的赛度替尼或其药学上可接受的盐。2.一种用于治疗有需要的患者的复发性或难治性血液癌症的方法，所述方法包括对所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐。3.一种用于治疗有需要的患者的复发性或难治性血液癌症的方法，所述方法包括对所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐，其中：所述患者具有与复发和/或对用于治疗血液癌症的药物的抗性关联的突变；和所述有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐是约30mg至约80mg日剂量的赛度替尼。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述患者具有与复发和/或对用于治疗血液癌症的药物的抗性关联的突变。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述患者具有del17p突变、P53突变、ATM突变、STAT突变、STAT6突变、C481SSTAT6突变、与NOTCH途径相关的突变、或与Caderin途径相关的突变。6.根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其中所述患者在P53、BTK和EP300的全部中没有突变。7.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述患者具有BTK突变。8.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述患者对依鲁替尼具有抗性。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液癌症选自由以下组成的组：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)...

【专利技术属性】
技术研发人员：安加利·潘迪，格雷戈里·科菲，珍妮特·利兹，
申请(专利权)人：博尔托拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US