用于治疗血液癌症的赛度替尼制造技术

本文公开了赛度替尼用于治疗包括血液癌症在内的疾病或病状的方法和用途以及用于治疗此类疾病或病状的赛度替尼的组合。

Saatinib used in the treatment of blood cancer

This article has disclosed the methods and uses for the treatment of disease or disease, including blood cancer, and the combination of the saitinib used in the treatment of such diseases or diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗血液癌症的赛度替尼相关申请的交叉引用本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2015年12月4日提交的美国临时申请62/263,582、2016年5月27日提交的美国临时申请62/342,727、2016年5月27日提交的美国临时申请62/342,755以及2016年8月4日提交的美国临时申请62/371,145的权益，所述临时申请各自以引用的方式整体并入本文。专利
本公开大体上涉及用于治疗包括血液癌症在内的疾病或病状的赛度替尼(cerdulatinib)以及用于治疗此类疾病或病状的赛度替尼的组合。技术背景造血组织和淋巴组织的肿瘤或者造血和淋巴恶性肿瘤是影响血液、骨髓、淋巴以及淋巴系统的肿瘤。由于那些元件全部通过循环系统和免疫系统密切连接，所以影响一个元件的疾病通常也影响其他元件，从而产生密切相关的骨髓增生和淋巴细胞增生(并因此产生白血病和淋巴瘤)并且通常产生重叠问题。血液学恶性肿瘤可源自以下两种主要血液细胞谱系中的任一种：骨髓细胞系和淋巴细胞系。骨髓细胞系通常产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞以及肥大细胞；淋巴细胞系产生B细胞、T细胞、NK细胞以及浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞白血病和骨髓瘤是来自淋巴系，而急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病是骨髓来源的。B细胞淋巴瘤是影响B细胞的类型的淋巴瘤。淋巴瘤是淋巴结中的血液癌症。B细胞淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和大部分非霍奇金淋巴瘤。滤泡性淋巴瘤(FL)是一种类型的血液癌症。它是最常见的无痛(缓慢生长)的非霍奇金淋巴瘤，并且是第二最常见形式的总体非霍奇金淋巴瘤。它被定义为滤泡中心B细胞(中心细胞和成中心细胞)的淋巴瘤，其具有至少部分滤泡形式。B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)也称为慢性淋巴白血病(CLL)，是成人中最常见类型的白血病(白血细胞类型的癌症)。CLL影响B细胞淋巴细胞，所述淋巴细胞起源于骨髓，在淋巴结中发展并且通常通过产生抗体来对抗炎症。CLL是小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)(一种类型的B细胞淋巴瘤)的主要存在于淋巴结中的阶段。CLL和SLL被认为是相同的潜在疾病，仅具有不同的外观。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL或DLBL)是一种B细胞癌症，所述B细胞是负责产生抗体的类型的白血细胞。弥漫性大B细胞淋巴瘤涵盖生物学和临床上不同的集合的疾病，许多这些疾病不能通过良好定义和广泛接受的标准彼此区分。B细胞受体(BCR)介导的信号传导是慢性淋巴细胞白血病(CLL)发病所需要的并且靶向BCR信号传导复合物内的激酶的药物正在彻底改变此疾病的治疗。CLL疗法中所采用的一些化学治疗剂包括靶向BTK的依鲁替尼(ibrutinib，Imbruvica®)和靶向PI3Kδ的艾代拉里斯(idelalisib，Zydelig®)。然而，这些化合物抑制所述疾病并通常并非治愈性的。另外，CLL患者可通过BTK或下游信号传导蛋白中的突变或其他机制来发展对这些化学治疗剂的抗性。另一种对CLL的化学疗法的抗性机制可以是通过IL-4介导的JAK/STAT信号传导，其可以抵抗细胞毒性剂。因此，需要用于血液学恶性肿瘤的新型疗法。专利技术概要如今发现赛度替尼在治疗复发性和/或难治性血液癌症诸如CLL和无痛B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(“NHL”)中是有效的。当赛度替尼在临床前与另一种化学治疗剂诸如BCL-2抑制剂或BTK抑制剂组合使用时，有效性甚至更大。如实验数据所证实的，这些组合表现出协同作用结果。根据本公开的一个实施方案，提供一种组合物，其包含赛度替尼和化学治疗剂诸如BCL-2抑制剂、BTK抑制剂、P13Kδ抑制剂、抗-CD20抗体、ABT-199(维奈托克(venetoclax))、利妥昔单抗(Rituxan®、Mabthera®、Zytux®)、铂基药物、抗代谢物、依鲁替尼(Imbruvica®)、艾代拉里斯(Zydelig®)或其组合。在一些实施方案中，所述组合物用于治疗选自以下的血液癌症：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化的滤泡性淋巴瘤(tFL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。在一些实施方案中，所述组合物除赛度替尼之外还包含作为化学治疗剂的依鲁替尼(Imbruvica®)。在一些实施方案中，所述组合物除赛度替尼之外还包含作为化学治疗剂的依鲁替尼ABT-199(维奈托克)。一些实施方案提供一种组合物，其包含赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及维奈托克或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。一些实施方案提供一种组合物，其包含赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及维奈托克或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，其中赛度替尼和维奈托克以约2:1至约1:5的摩尔比存在。一些实施方案提供一种组合物，其包含赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及依鲁替尼或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。本文提供治疗有需要的患者中的血液癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及有效量的维奈托克或其药学上可接受的盐。本文还提供治疗有需要的患者中的血液癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及有效量的维奈托克或其药学上可接受的盐，其中赛度替尼和维奈托克以约2:1至约1:5的摩尔比施用。一些实施方案提供一种治疗有需要的患者中的血液癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及有效量的依鲁替尼或其药学上可接受的盐。本文还提供治疗有需要的患者中的血液癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐，其中所述患者具有CD79B突变、具有PLCγ2突变或不具有IKB缺失，其中赛度替尼或其药学上可接受的盐的所述有效量是每日施用约25mg至约120mg。附图描述图1提供描绘通过FACS分析得到的在多种DLBCL细胞系中在2µM赛度替尼下在72小时的Edu掺入抑制的条形图。图2提供描绘通过FACS分析得到的在多种DLBCL细胞系中在2µM赛度替尼下在72小时的对半胱天冬酶3裂解的先前诱导的抑制的条形图。图3示出在WTBTK转染的TMD8细胞中依鲁替尼和赛度替尼的作用的结果。将250nM依鲁替尼或赛度替尼添加到培养物中并且每日计数活细胞数目，持续7天。所示结果是4次重复实验的平均值+标准误差(“SE”)。空心圆圈=二甲亚砜(“DMSO”)；实心圆圈=依鲁替尼(“IBR”)；三角形=赛度替尼(“Cerd”)。图4示出在BTKC481S-转染的TMD8细胞中依鲁替尼和赛度替尼的作用。将250nM依鲁替尼或赛度替尼添加到培养物中并且每日计数活细胞数目，持续7天。所示结果是4次重复实验的平均值+SE。空心圆圈=二甲亚砜(“DMSO”)；实心圆圈=依鲁替尼(“IBR”)；三角形=赛度替尼(“Cerd”)。图5示出具有未突变(“UM”)IGHV的CLL细胞(N=33)与IGHV突变(“M”)CLL(N=27)相比对赛度替尼更敏感。使用StudentT检验本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及维奈托克或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.04 US 62/263,582;2016.05.27 US 62/342,727;1.一种组合物，其包含赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及维奈托克或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。2.一种组合物，其包含赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及维奈托克或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，其中赛度替尼和维奈托克以约2:1至约1:5的摩尔比存在。3.一种组合物，其包含赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及依鲁替尼或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。4.如权利要求3所述的组合物，其中赛度替尼和依鲁替尼以约300:1至约3:1的摩尔比存在。5.一种用于治疗有需要的患者中的血液癌症的方法，其包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及有效量的维奈托克或其药学上可接受的盐。6.一种用于治疗有需要的患者中的血液癌症的方法，其包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及有效量的维奈托克或其药学上可接受的盐，其中赛度替尼和维奈托克以约2:1至约1:5的摩尔比施用。7.一种用于治疗有需要的患者中的血液癌症的方法，其包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐、以及有效量的依鲁替尼或其药学上可接受的盐。8.一种用于治疗有需要的患者中的血液癌症的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1-4中任一项所述的组合物。9.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其中所述血液癌症是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。10.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其中所述血液癌症选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化的滤泡性淋巴瘤(tFL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。11.如权利要求10所述的方法，其中所述血液癌症是CLL。12.如权利要求10所述的方法，其中所述血液癌症是DLBCL。13.如权利要求10所述的方法，其中所述血液癌症是SLL。14.如权利要求5或6所述的方法，其中赛度替尼和维奈托克同时或依次施用。15.如权利要求7所述的方法，其中赛度替尼和依鲁替尼同时或依次施用。16.如权利要求5-15中任一项所述的方法，其中所述患者患有药物抗性和/或复发形式的所述血液癌症。17.如权利要求16所述的方法，其中所述患者具有与复发和/或对用于治疗血液癌症的另一种药物的抗性相关的突变...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里·科菲，冯佳佳，安德鲁·斯蒂尔，
申请(专利权)人：博尔托拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US