一种伊马替尼的合成方法，涉及西药的生产工艺技术领域，在氮气保护下，以铜盐与碱为催化剂，以N,N’-二异丙基乙二胺为配体，在醚类溶剂中，将4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺和N-甲基哌嗪以等摩尔比进行混合反应，取得伊马替尼。本发明专利技术采用多组分一步合成伊马替尼的方法，路线短，效率高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及西药的生产工艺
，特别是伊马替尼的合成方法。
技术介绍
伊马替尼（Imatinib)是一种用于治疗费城染色体（Bcr - Abl)阳性的慢性骨髓性 白血病（简称CML)成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。 目前，伊马替尼的合成方法很多，但大多采用多步合成方法。其主要片段嘧啶部 分、酰胺部分以及N-甲基哌嗪采取多步逐个合成的方法，其步骤多、成本高，还会对环境造 成严重污染，不利于大量生产，也不利于销售成本。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供简单、低成本、对环境无污染的伊马替尼的合成方法。 本专利技术技术方案是：在氮气保护下，于反应体系的温度为80?120°C的条件下， 以铜盐与碱为催化剂，以Ν，Ν' -二异丙基乙二胺为配体，在醚类溶剂中，将4-(3-吡啶 基）-2_氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺和N-甲基哌嗪以等摩尔比进 行混合反应，取得伊马替尼。 本专利技术采用多组分一步合成伊马替尼的方法，解决了传统方法中步骤多的问题， 该方法的优点即路线短，效率高。在本专利技术中，配体--Ν，Ν'-二异丙基乙二胺对该反应有 着决定性的作用，有着优于其它结构类似配体的决定性效果。 本专利技术反应过程中的实际催化剂物种是低价铜，本专利技术采用在氮气保护下进行， 有利于保护低价铜不被氧化。 本专利技术所使用的三个原料4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰 (3-溴-4-甲基苯基)胺以及N-甲基哌嗪都可以直接获得或者通过廉价工业品的简单反应 来获得，因此，为合成伊马替尼提供了一种简单实用的新方法。 另外，所述铜盐为醋酸铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的至少 任意一种。使用这些铜盐可以在催化反应以中得到良好产率。 所述碱为醋酸钠、碳酸钠或柠檬酸钠中的至少任意一种。使用这些碱可以在催化 反应以中得到良好产率。 同理，为了提高产率，本专利技术所述醚类为四氢呋喃、1、4-二氧六环、二苯醚或吡喃 中的至少任意一种。 本专利技术中所述铜盐催化剂用量为4- (3-吡啶基）-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰 (3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的1?5 %。该用量可以进一步促进反应顺 利进行。 所述碱用量为4-(3-吡啶基）-2_氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯 基)胺或N-甲基哌嗪摩尔量的100?120%。该用量的碱可以中和反应所释放出的氯化氢。 所述Ν，Ν' -二异丙基乙二胺用量为4- (3-吡啶基）-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲 酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的1?5 %。该用量的配体有利于与金属 催化剂配合。 为了进一步提高产率，本专利技术的铜盐优选碘化亚铜；用量优选2 mol%。 在本专利技术中，碱优选醋酸钠；优选110 mol%。 在本专利技术中，N, Ν' -二异丙基乙二胺优选2 mol%。 在本专利技术中，醚类优选1、4-二氧六环。【具体实施方式】 下面的实施例对本专利技术进行更详细的阐述，而不是对本专利技术的进一步限定。 实施例1 氮气保护下，将10臟〇1的4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶（045:66521-66-2)、10臟〇1 的4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基)胺（CAS:1072105-05-5)、10 mmol的N-甲基哌嗪 (CAS :109-01-3)及 0.2 mmol 的碘化亚铜、0.2 mmol 的 N, Ν'-二异丙基乙二胺、110 mmol 的醋酸钠在20 mL的1，4-二氧六环中，于反应体系的温度为100°C的条件下加热反应4小 时。 反应结束后，溶剂用旋转蒸发仪蒸干，残渣用柱层析色谱分离，得到4. 2克伊马替 尼，产率86%。 本反应式如下：【主权项】1. ，其特征在于：在氮气保护下，于反应体系的温度为80? 120°C的条件下，以铜盐与碱为催化剂，以N，N' -二异丙基乙二胺为配体，在醚类溶剂中，将 4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基)胺和N-甲基哌嗪以等 摩尔比进行混合反应，取得伊马替尼； 所述铜盐为醋酸铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的至少任意一种； 所述碱为醋酸钠、碳酸钠或柠檬酸钠中的至少任意一种；所述醚类为四氢呋喃、1、4_二氧 六环、二苯醚或批喃中的至少任意一种。2. 根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述铜盐催化剂用量为4-(3_吡啶 基）-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基)胺或N-甲基哌嗪摩尔量的1? 5 %〇3. 根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述碱用量为4- (3-吡啶基）-2-氨基 嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的100?120%。4. 根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述N，N' -二异丙基乙二胺的用量为 4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩 尔量的1?5 %。5. 根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述反应体系的温度为100°C。6. 根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述铜盐为碘化亚铜，用量为4-(3-吡 啶基）-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的2 %〇7. 根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述碱为醋酸钠，用量为4-(3-吡啶 基）-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩尔量的110 %〇8. 根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述N，N' -二异丙基乙二胺用量为 4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶或4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺或N-甲基哌嗪摩 尔量的2 %。9. 根据权利要求1所述合成方法，其特征在于：所述醚类为1、4_二氧六环。【专利摘要】，涉及西药的生产工艺
，在氮气保护下，以铜盐与碱为催化剂，以N,N’-二异丙基乙二胺为配体，在醚类溶剂中，将4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、4-氯甲基苯甲酰（3-溴-4-甲基苯基）胺和N-甲基哌嗪以等摩尔比进行混合反应，取得伊马替尼。本专利技术采用多组分一步合成伊马替尼的方法，路线短，效率高。【IPC分类】C07D401-04【公开号】CN104530001【申请号】CN201410765665【专利技术人】俞磊, 张凯, 陈丰林, 韩哲 【申请人】扬州大学【公开日】2015年4月22日【申请日】2014年12月15日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种伊马替尼的合成方法，其特征在于：在氮气保护下，于反应体系的温度为80～120℃的条件下，以铜盐与碱为催化剂，以N,N’‑二异丙基乙二胺为配体，在醚类溶剂中，将4‑(3‑吡啶基)‑2‑氨基嘧啶、4‑氯甲基苯甲酰（3‑溴‑4‑甲基苯基）胺和N‑甲基哌嗪以等摩尔比进行混合反应，取得伊马替尼；所述铜盐为醋酸铜、溴化铜、氯化铜、硫酸铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的至少任意一种；所述碱为醋酸钠、碳酸钠或柠檬酸钠中的至少任意一种；所述醚类为四氢呋喃、1、4‑二氧六环、二苯醚或吡喃中的至少任意一种。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：俞磊，张凯，陈丰林，韩哲，
申请(专利权)人：扬州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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