新的阿法替尼盐和多晶型物制造技术

本申请中描述阿法替尼盐和其结晶形式以及其制备方法。本申请中还描述阿法替尼的结晶形式和其制备的方法。本发明专利技术还包括这些阿法替尼盐和其结晶形式或阿法替尼的结晶形式的药用组合物，它们的制备方法及其在治疗需要其的患者中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿法替尼盐和多晶型物
本专利技术涉及新颖的阿法替尼盐，其结晶形式，阿法替尼和阿法替尼二马来酸盐的结晶形式和包含其或其所述结晶形式的药用组合物；和制备所述阿法替尼盐或其所述结晶形式和所述药用组合物的方法。
技术介绍
该化合物，(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸{4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉-6-基}-酰胺，称为阿法替尼（Afatinib），具有以下结构：，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的研究性口服不可逆抑制剂。阿法替尼正在被开发用于治疗若干实体肿瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、头癌和颈癌，和各种其它癌症。喹唑啉衍生物例如阿法替尼描述于WO2002050043中。该文献还描述了这种化合物的某些有利的药理学性质。二马来酸盐和其结晶形式描述于WO2005037824中。多晶型现象（不同晶体形式的出现）是某些分子和分子复合体的性质。单分子可能导致具有不同晶体结构和物理性质的各种多晶型，所述物理性质像熔点、热行为(例如通过热重分析–“TGA”、或差示扫描量热法–“DSC”测定)、X射线粉末衍射(XRPD或粉末XRD)图、红外线吸收指纹以及固态核磁共振(NMR)光谱。这些技术中的一种或多种可以用于区别化合物的不同多晶型物。对药品的新多晶型物和溶剂化物的发现可以提供具有合意加工性质的材料，所述合意处理性质例如易于处理、易于加工、存贮稳定性和易于提纯或用作促进转化成其它多晶型物的合意的中间晶体形式。可药用化合物或其盐的新多晶型物和溶剂化物也可提供改进药物的性能特征的机会。其扩展了制剂研究员可用于例如通过向产品提供不同的性质（例如，更佳加工或处理特征，改善的溶解特征，或改善的储存期限）来制剂优化的材料清单。出于至少这些原因，需要阿法替尼游离碱和其盐的其它固态形式。专利技术概述本专利技术提供阿法替尼游离碱、阿法替尼二马来酸盐的结晶形式，制备它们的方法，和含有它们的药用组合物。本专利技术还提供阿法替尼二-苯磺酸盐，阿法替尼单富马酸盐，阿法替尼二-富马酸盐，阿法替尼二-硫酸盐，阿法替尼二-盐酸盐，阿法替尼二-草酸盐，阿法替尼二-甲磺酸盐，阿法替尼二-磷酸盐，阿法替尼二-l-苹果酸盐，阿法替尼二-琥珀酸盐，阿法替尼柠檬酸盐和阿法替尼-L-天冬氨酸盐。本专利技术还提供阿法替尼二-苯磺酸盐、阿法替尼单-富马酸盐、阿法替尼二-富马酸盐、阿法替尼二-硫酸盐、阿法替尼二-盐酸盐、阿法替尼二-草酸盐、阿法替尼二-甲磺酸盐、阿法替尼二-磷酸盐、阿法替尼二-琥珀酸盐和阿法替尼L-天冬氨酸盐的结晶形式，制备它们的方法，和含有它们的药用组合物。本专利技术还提供上文描述的盐和结晶形式用于制备阿法替尼游离碱、阿法替尼二马来酸盐、阿法替尼的其它盐和其固态形式的用途。本专利技术还提供药用组合物，其包含上文描述的盐和结晶形式的任一种、或组合，和至少一种药学上可接受的赋形剂。本专利技术还提供上文描述的盐和本文公开的结晶形式中任一种用于治疗癌症，特别是用于治疗包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、头癌和颈癌的实体肿瘤以及各种其它癌症的用途。本专利技术还提供治疗癌症的方法，包含向罹患癌症的人，特别是罹患包括但不限于NSCLC、乳腺癌、头癌和颈癌的实体肿瘤和各种其它癌症的人施用治疗有效量的至少一种本专利技术的阿法替尼或阿法替尼二马来酸盐结晶形式，或至少一种上述药用组合物。图1示出结晶的阿法替尼游离碱形式的X射线粉末衍射图("PXRD")。图2示出结晶的阿法替尼游离碱形式（可称为形式B）的PXRD图。图3示出结晶的阿法替尼游离碱形式（可称为形式C）的PXRD图。图4示出结晶的阿法替尼游离碱形式（可称为形式D）的PXRD图。图5示出结晶的阿法替尼二马来酸盐形式（可称为阿法替尼二马来酸盐形式B）的PXRD图。图6示出结晶的阿法替尼二苯磺酸盐形式（可称为阿法替尼二苯磺酸盐形式A）的PXRD图。图7示出结晶的阿法替尼富马酸盐（可称为阿法替尼富马酸盐形式A）的PXRD图。图8示出结晶的阿法替尼二硫酸盐（可称为阿法替尼二硫酸盐形式A）的PXRD图。图9示出结晶的阿法替尼二硫酸盐（可称为阿法替尼二硫酸盐形式B）的PXRD图。图10示出结晶的阿法替尼二盐酸盐（可称为阿法替尼二盐酸盐形式A）的PXRD图。图11示出结晶的阿法替尼二草酸盐（可称为阿法替尼二草酸盐形式A）的PXRD图。图12示出结晶的阿法替尼二甲磺酸盐（可称为阿法替尼二甲磺酸盐形式A）的PXRD图。图13示出结晶的阿法替尼二甲磺酸盐（可称为阿法替尼二甲磺酸盐形式B）的PXRD图。图14示出非晶形阿法替尼二磷酸盐的PXRD图。图15示出结晶的阿法替尼二磷酸盐（可称为阿法替尼二磷酸盐形式A）的PXRD图，。图16示出非晶形阿法替尼二-L-苹果酸盐的PXRD图。图17示出非晶形阿法替尼柠檬酸盐的PXRD图。图18示出结晶的阿法替尼二琥珀酸盐（可称为阿法替尼二琥珀酸盐形式A）的PXRD图。图19示出结晶的阿法替尼L-天冬氨酸盐（可称为阿法替尼-L-天冬氨酸盐形式A）的PXRD图。图20示出结晶的阿法替尼二富马酸盐的PXRD图（可以称为阿法替尼二富马酸盐形式A）。本专利技术的详细说明本专利技术涉及新颖的阿法替尼盐，其结晶形式，阿法替尼和阿法替尼二马来酸盐的结晶形式和包含其的药用组合物，或其所述结晶形式；和制备所述阿法替尼盐或所述其结晶形式和所述药用组合物的方法。固态在本文中可以被称为大体上通过“如图中所示”的图形数据表征。这些数据包括（例如）粉末X射线衍射图、FTIR光谱和固态NMR光谱。技术人员将理解，由于技术人员熟知的诸如仪器响应的变化和样品浓度和纯度的变化之类因素，数据的这些图示可能经受诸如峰相对强度和峰位置之类小变化。尽管如此，技术人员将容易能够将本文图中的图形数据与未知结晶形式产生的图形数据比较并且确认两组图形数据是表征相同的晶体形式或还是两个不同的晶体形式。阿法替尼或阿法替尼盐的晶体形式在本文被称为通过“如图中所示”图形数据表征，因此将被理解为包括用具有与附图相比的这些小变化（如技术人员熟知）的图形数据表征的阿法替尼或阿法替尼盐的任何晶体形式。固态在本文可以被称为多晶形纯的，或大体上不含本专利技术的阿法替尼或阿法替尼盐的任何其它结晶形式(或多晶形)。在此背景中如本文所用，表述“大体上不含”将被理解为意思是结晶形式含有如例如通过PXRD测定的20%或更少，10%或更少，5%或更少，2%或更少，或1%或更少的任何其它形式的主题化合物。因此，本文所述的大体上不含任何其它多晶型物的阿法替尼或阿法替尼盐的多晶型将被理解为含有大于80%(w/w)，大于90%(w/w)，大于95%(w/w)，大于98%(w/w)，或大于99%(w/w)的阿法替尼或阿法替尼盐的主题多晶型物。因此，在本专利技术的一些实施方案中，所述阿法替尼或阿法替尼盐的多晶型可以含有1%至20%(w/w)，5%至20%(w/w)，5%至10%，5%至1%(w/w)或2%至1%(w/w)，优选1%(w/w)或更少的的阿法替尼或阿法替尼盐的一种或多种其它晶体形式。术语"XRPD"和"PXRD"在科学文献中被粉末X射线衍射分析领域技术人员互换地使用，并且本申请在这两种表述或其缩写之间未做区别。如本文中所用，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.11.25 IN 2807/DEL/20101.阿法替尼的二富马酸盐结晶，特征为：显示在4.6±0.2、10.8±0.2、12.1±0.2、18.1±0.2、19.4±0.2、20.4±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、21.9±0.2、23.7±0.2、24.5±0.2、24.8±0.2和26.1±0.2°的2-θ特征峰的XRPD图。2.根据权利要求1所述的阿法替尼的二富马酸盐结晶，特征为...

【专利技术属性】
技术研发人员：RM吉德瓦尼，C希雷马思，MD亚达夫，W阿布雷奇特，D菲斯彻尔，
申请(专利权)人：拉蒂欧制药有限责任公司，
类型：
国别省市：