本发明专利技术公开了阿森纳平马来酸盐的晶型、制备方法及其药物组合物。所述的阿森纳平马来酸盐的晶型A和B晶型稳定，微粉化性能强，微粉化后在水体系中具有良好的溶出度，适合与常规药用辅料制成药物组合物，用于制备具有优良溶出度的口服固体制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及阿森纳平马来酸盐的晶型、制备方法及其药物组合物，具体涉及一种阿森纳平马来酸盐的新晶型A和B、制备方法及其药物组合物。该新晶型A和B晶型稳定，微粉化性能强，适合与常规药用辅料组成组合物，用于制造具有优良溶出度的口服固体制剂。
技术介绍
阿森纳平马来酸盐(asenapine maleate)是一种具有中枢神经系统抑制活性、抗组胺和抗5-羟色胺活性的化合物，化学名称为反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-IH-二苯并-氧杂环庚三烯并吡咯马来酸盐。研究已经证实阿森纳平马来酸盐是一种广谱高效的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的拮抗剂，具有较强的抗精神病活性，并且可以用于治疗抑郁症。·药物的晶型和粒径影响药物的溶解性、溶出度等理化性质，进而会影响药物的生物利用度和药效学参数。中国专利技术专利CN1079670C公开了一种舌下或口腔给药的含有阿森纳平马来酸盐的药物组合物，以舌下或口腔给药方式给药。由于该药物溶解于唾液中，从而其粒径很重要。当药物颗粒微小时，仅需花费短时间就可以达到高浓度水平。由此说明原料药的较小的粒径和快速的溶解速率尤为重要。中国专利技术专利CN1861604A公开了一种阿色那品马来酸盐的晶型，其实施例16公开了一种含有阿森纳平马来酸盐斜方晶的药物组合物，该组合物通过将阿森纳平马来酸盐微粉化的斜方晶加入到明胶/甘露醇水溶液中，并冷冻升华冰以获得冻干片，采用特殊制剂工艺，以提本品的溶解速率，说明该斜方晶溶解速率低，不利于舌下给药。同时该专利还公开了从乙醇水混合溶液中制备该斜方晶型的方法，并在纯乙醇溶液中制备单斜晶。为获得斜方晶型，将阿森纳平马来酸盐溶于乙醇/水混合溶液中，冷却后搅拌72h后，至-10°C再搅拌数小时，或者缓慢冷却至室温，加入斜方晶种后，在20±5°C下冷却48±6h。该工艺重结晶时间长，且需冷却至-10°C，能耗大，成本高；工艺条件要求较为严格，且所制备的单斜晶型和斜方晶型稳定较差，在一般的保存条件下，二者存在相互转化，给制药工程带来不确定性，存在较大的缺陷。同时，通过其实施例2和例3，发现该结晶工艺要求苛刻，无法重复试验结果。且该专利在实施例9 15中还进一步公开了该斜方晶进行微粉化后d95<30 μ m，可粉碎性能低，溶解速率慢。单斜晶微粉化后无法获得高多晶纯度的药物物质，单斜晶物理稳定性差。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种阿森纳平马来酸盐的新晶型A和B、制备方法及其药物组合物，该新晶型A和B晶型稳定，微粉化性能强，适合与常规药用辅料制成药物组合物，用于制备具有优良溶出度的口服固体制剂，该制剂脆碎度小，宜携带。本专利技术的新晶型A和B制备方法操作简单，动能要求低，周期短，重复性强等优点。本专利技术的阿森纳平马来酸盐的新晶型A，用Cu-Ka射线得到的粉末X_射线衍射图谱在 2 Θ 反射角值为 10·0±0· I °，12·0±0·1°，15·1±0·1°，19·9±0·1°和30. 4±0. 1°处有特征峰，特别是在2 Θ反射角值为10. 0±0. I °，10. 6±0. 1°，12·0±0·1 °，15·1±0·1 °，19·9±0·1 °，22·2±0·1 °，24·3±0·1 °，25·2±0·1 °，25. 9±0. 1°，30. 4±0. 1° 处 有特征峰。本专利技术的阿森纳平马来酸盐的新晶型B，用Cu-Ka射线得到的粉末Χ_射线衍射图谱在 2 Θ 反射角值为 6. 6±0. I °，18. 6±0. 1°，27. 4±0. 1° 和 28. 0±0. 1° 处有特征峰，特别是在 2 Θ 反射角值为 6. 6±0. 1°，9. 3±0. 1°，13. 2±0. 1°，15. 0±0. 1°，16·8±0·Γ，18·6±0·Γ，20·1±0·Γ，21·2±0·Γ，27·4±0·1。，28·0±0·Γ 处有特征峰。本专利技术的阿森纳平马来酸盐的新晶型A采用溶剂结晶法制备，使用工业上常用的无毒混合溶剂无水乙醇/正庚烷、无水乙醇/石油醚、或者无水乙醇/乙醚即可，室温或冷藏，即可制得，条件安全、稳定。具体步骤如下I)将阿森纳平马来酸盐IOOg溶解于60°C至回流的无水乙醇溶液中，无水乙醇用量为 400ml 500ml ；2)自然冷却至室温，加入η-庚烷、石油醚或乙醚溶液，搅拌IOmin 10h，其中η-庚烷、石油醚或乙醚溶液的加入量为40ml IOOml ；3)静置析晶，过滤，滤饼用无水乙醇/正庚烷、无水乙醇/石油醚，或无水乙醇/乙醚混合溶液淋洗；4)30°C 80°C真空干燥5 24h，即得。本专利技术的阿森纳平马来酸盐新晶型B采用溶剂结晶法制备，仅使用工业上常用的无毒溶剂无水乙醇室温冷藏至析晶完全，即可制得，产品安全，条件安全、稳定。具体步骤如下I)将阿森纳平马来酸盐IOOg溶解于60°C至回流的无水乙醇溶液中，无水乙醇用量为 200ml 500ml ；2)自然冷却至室温，静置析晶；3)过滤，滤饼用无水乙醇淋洗；4)30°C 80°C真空干燥5 24h，即得。本专利技术的阿森纳平马来酸盐新晶型A是熔点范围为125. (TC 127. 5°C的特定的多晶型，新晶型B是熔点范围为138. 5 140. (TC的特定的多晶型。通过红外光谱法(IR)、差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射图谱(XRD)等多种方法对它们进行表征(参看图1、2、3、4和6、7、8、9)，结果表明本专利技术的阿森纳平马来酸盐新晶型A和B区别于现有文献报道的单斜晶型和斜方晶型。用激光衍射法测定本专利技术的阿森纳平马来酸盐新晶型A和B结晶的粒度分布(参看图5、10)。结果表明新晶型A微粉化后D(a5) < 7ym, D(0.9) < 15 μ m，可粉碎性强；且新晶型A微粉化后，可获得高多晶纯度的药物物质(包含10%或更少的另一种晶型，5%或更少的另一种晶型，或不可检测的另一种晶型)。新晶型B微粉化后D(ci.5) < 7 μ m, D(0 9)<15 μ m，可粉碎性强；微粉化后，新晶型B可获得高多晶纯度的药物物质(包含10%或更少的另一种晶型，5%或更少的另一种晶型，或不可检测的另一种晶型)。对本专利技术的阿森纳平马来酸盐新晶型A和B进行红外光谱法(IR)分析。结果表明，新晶型 A 在 3403±2011'2953±2011'2586±2011'1701±2011'1575±2011'1480 ± 2m—1,1383 + 2cm—1、1361 土 2cm—1,1279 + 2cm—1,1240 + 2cm—1、1181 土 2cm—1,865 + 2cm—1 处有特征峰；新晶型 B 在 3421±2011'3032±2011'2444±2011'1700±2011'1617±2011'1582 ± 2ΠΓ1,1479 + 2cm_1,1352 + 2cm_1,1280 + 2cm_1,1270 + 2cm_1、867 ± 2cm_1 处有特征峰。对本专利技术的阿森纳平马来酸盐新晶型A和B结晶进行热分析表征。差示扫描量(DSC)测定表明，新晶型A可由特征在125°C附近的吸热转变峰进行表征，新晶型B可由特征在140°C附近的吸热转变峰进行表征。热重分析(TG)表本文档来自技高网...
【技术保护点】
阿森纳平马来酸盐的晶型A和B，其特征在于，用Cu?Kα射线得到的粉末X?射线衍射图谱，晶型A在2θ反射角值为10.0±0.1°，12.0±0.1°，15.1±0.1°，19.9±0.1°和30.4±0.1°处有特征峰；晶型B在2θ反射角值为6.6±0.1°，18.6±0.1°，27.4±0.1°和28.0±0.1°处有特征峰。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：唐开勇，肖锋，方通，单园园，张白金，吕伟，潘俊芳，
申请(专利权)人：上海华拓医药科技发展股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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