罗格列酮马来酸盐多晶型物的制备方法技术

一种制备罗格列酮马来酸盐多晶型物（化合物１）的方法，以及一种在制备化合物１的结晶方法中制备化合物１的方法，其中所制得的化合物１的多晶型纯度适合于作为晶种材料使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗糖尿病药5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮的马来酸盐，其批准名称为罗格列酮，更特别地，本专利技术涉及它的制备和分离。在EPA 0306228中描述并要求保护的罗格列酮，其表现出良好的降血糖活性并且可用于治疗和/或预防高血糖，特别是用于治疗II型糖尿病、高血脂症(hyperlipidaemia)、高血压、心血管疾病以及某些进食障碍。EPA 121 9620A1描述并要求保护一种改进的罗格列酮的制备方法。EP0658161B1描述了罗格列酮马来酸盐的制备和分离，罗格列酮的马来酸盐在下文中称为化合物1。更具体地说，EP0558161B1教导了可以通过如下方法制备罗格列酮的马来酸盐(化合物1)将罗格列酮和马来酸溶解在热乙醇中，过滤该热溶液，将其冷却，然后滤出所需的从该溶液中结晶出来的盐。后来发现了罗格列酮马来酸盐的另外三种多晶型物，这些多晶型物描述在WO 00/64892、WO 00/64896和WO 00/64893中。这些申请教导了化合物1可以通过如下制备将三种多晶型物中的每一种溶解在热变性乙醇中，然后用化合物1引晶(seeding)。因此，WO 00/64893教导了可以如下制备化合物1将在其中描述的新的多晶型物(下文称为4型多晶型物)溶解在热变性乙醇中，将该热溶液过滤到预热的容器(56℃)中，将滤液加热至60℃，搅拌下冷却，在55℃下用化合物1引晶，然后继续冷却过程。WO 00/64896进一步教导了可以如下制备化合物1将其中描述的新的多晶型物溶解在热丙酮中，冷却至50℃，用化合物1引晶，然后继续冷却过程。对于用在治疗中的所需的罗格列酮的药物制剂，其可以方便地使用化合物1进行制备，因此有必要让制备它的方法稳固和一致地提供以适合药物使用质量的所需产物。在罗格列酮马来酸盐的三种其它多晶型物的制备和分离之前，EP0658161B1中所述方法在生产规模上始终满足生产所需化合物1的要求，这种方法生产出来的化合物1的质量适合于药学上使用。在制备和分离三种其它的多晶型物之后，人们发现所述方法不再能够提供可靠的制备化合物1的方法，必须开发一种更稳固的方法以在工业规模上制备所需的化合物1。(更具体地说，发现所述方法有时生成4型多晶型物)。我们现已发现，通过将罗格列酮马来酸盐，在不需要引晶的情况下，在具有适合介电常数的溶剂中进行结晶，可以一致地制备所需的化合物1，其中所述化合物1具有适于药学上使用的质量。因此，本专利技术提供一种制备大体上不含(substantially free)任何其它多晶型物的罗格列酮马来酸盐多晶型物(化合物1)的方法，其包括将罗格列酮马来酸盐在具有合适介电常数的溶剂或溶剂混合物中结晶，这样提供大体上不含任何其它多晶型形式的化合物1。在此所使用的术语大体上不含是指化合物1优选含有小于10％的罗格列酮马来酸盐的其它多晶型物，更特别是含有约5％或更少的罗格列酮马来酸盐的其它多晶型物。化合物1中其它多晶型物的数量可以使用标准的固态分析方法例如X-射线粉末衍射和红外光谱包括二阶导数处理(second derivativeprocessing)的红外光谱进行测定。本专利技术的一种实施方案是提供一种制备大体上不含其它多晶型物的化合物1的方法，其包括将罗格列酮马来酸盐从介电常数小于21的溶剂或其中至少一种溶剂的介电常数小于21的溶剂混合物中进行结晶。在结晶过程中使用的介电常数小于21的适合的溶剂包括苯甲醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲基异丁基酮、正丁醇、丙-2-醇、甲苯、碳酸二甲酯、甲基乙基酮、丙酮或四氢呋喃或其混合物。其它适合的溶剂包括上述溶剂(介电常数＜21)与其它溶剂的混合物，尤其是具有良好溶解度特性的溶剂，例如乙醇或变性乙醇(工业用甲醇变性酒精)。例如，适合的混合物是乙酸乙酯和IMS，或甲苯和IMS，或碳酸二甲酯和IMS。在这种方法中使用的特别有用的溶剂是四氢呋喃。在这种方法中使用的所需罗格列酮马来酸盐溶液可以通过在所选择溶剂中加热罗格列酮马来酸盐来获得，方便地在小于70℃的温度下进行。或者，罗格列酮马来酸盐的所需溶液可以通过将罗格列酮和马来酸在所选择的溶剂中混合来获得，方便地在小于70℃的温度下进行。当在本专利技术的方法中使用的罗格列酮马来酸盐的所需溶液是通过在所选择溶剂中加热罗格列酮马来酸盐来获得时，在冷却滤液然后分离所需化合物1之前，优选将该热溶液通过一预热的过滤器。因此，根据本专利技术的方法制得的、大体上不含罗格列酮马来酸盐的任何其它多晶型物的化合物1适合于药学上使用。另一方面，本专利技术提供一种制备基本上不含(essentially free)任何其它多晶型的罗格列酮马来酸盐多晶型物(化合物1)的方法，其包括将罗格列酮马来酸盐在具有合适介电常数的溶剂或溶剂混合物中结晶，这样提供基本上不含任何其它多晶型的化合物1。在此所使用的术语基本上不含是指当用固态分析已知的常规技术，方便地用X射线衍射技术和/或红外光谱包括二阶导数处理的红外光谱进行分析时，化合物1不含有任何罗格列酮马来酸盐的可检测出含量的其它已知多晶型(即小于2％)。更优选地，术语′基本上不含′是指当该方法的产物在罗格列酮马来酸盐结晶(其在不引晶的情况下将不会得到多晶型纯的化合物1)中被用作晶种材料时，当用常规固态分析方法分析时，所得化合物1同样不含有任何可检测出含量的任何其它多晶型物。适合的固态分析过程和技术包括红外光谱、X射线衍射技术、拉曼光谱和固态核磁共振。特别地，X-射线粉末衍射和红外光谱包括二阶导数处理的红外光谱是合适的技术。在本专利技术另一方面的一种实施方案中，本专利技术提供了一种制备基本上不含罗格列酮马来酸盐的任何其它多晶型的化合物1的方法，其包括将罗格列酮马来酸盐从溶剂或溶剂混合物中进行结晶，其中所述的溶剂或至少一种溶剂的介电常数小于14。方便地，在结晶过程中使用的溶剂的介电常数大于2.0并且小于14。在结晶过程中使用的适合的溶剂包括苯甲醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲基异丁基酮、碳酸二甲酯或四氢呋喃或其混合物或与介电常数大于14的溶剂例如IMS的混合物。这样的适合的混合物的实例是乙酸乙酯和IMS。在这种方法中使用的特别有用的溶剂是四氢呋喃。在该方法中使用的罗格列酮马来酸盐的所需溶液可以通过在所选择的溶剂中加热罗格列酮马来酸盐来获得，方便地在小于70℃的温度下进行。或者，罗格列酮马来酸盐的所需溶液可以通过在所选择溶剂中混合罗格列酮和马来酸来获得，方便地在小于70℃的温度下。当在本专利技术的方法中使用的罗格列酮马来酸盐的所需溶液是通过在所选择溶剂中加热罗格列酮马来酸盐来获得时，在冷却滤液然后分离所需的化合物1之前，优选将该热溶液通过一预热的过滤器。当在本专利技术的方法中使用的罗格列酮马来酸盐的所需溶液是通过在所选择溶剂中加热罗格列酮游离碱和马来酸来获得时，在冷却滤液然后分离所需的化合物1之前，优选将所得热溶液方便地通过一预热的过滤器。方便地，收集滤液的容器不被任何其它多晶型物所污染，这可以通过洗涤方法来实现。我们现已发现，在将罗格列酮马来酸盐从介电常数＞21的溶剂例如乙醇如变性乙醇的溶液中结晶出来的过程中，当基本上不含其它多晶型物的化合物1被用作晶种材料时，这种方法的产物是质量适合于药学上使用的化合物1。在此所使用的术语′质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备大体上不含任何其它多晶型的罗格列酮马来酸盐多晶型物（化合物１）的方法，所述方法包括将罗格列酮马来酸盐在具有合适介电常数的溶剂或溶剂混合物中结晶，从而提供大体上不含任何其它多晶型的化合物１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁S克雷格，罗伯特G吉勒斯，何鑑庭，迈克尔J萨斯，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]