一种治疗阿尔茨海默病的缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种缓释制剂及其制备方法，所述缓释制剂含有硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐酸盐或硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯马来酸盐、主要缓释材料羟丙基甲基纤维素、填充剂、润滑剂、粘合剂或润湿剂。本发明专利技术缓释制剂中的主药为硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐酸盐或硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯马来酸盐，用量占0.1％‑50％。本发明专利技术采用湿法制粒制备的硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐酸盐或硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯马来酸盐缓释制剂的释放行为受胃肠道蠕动速度等影响较小，释放缓慢，可以维持较为平稳的血药浓度和较长的作用时间，具有毒副作用小和服用方便等优点。本发明专利技术用于预防和/或治疗阿尔茨海默病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
已知化合物硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯：与例如NMDA受体和γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体等氨基酸神经传递素受体相互作用。还已知该化合物刺激大脑的可溶性尿苷酰基环化酶(GCase)。因此，此化合物适用于神经保护和实现认知增强。参见例如美国专利第6，310,052号。已发现硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯新固体形式可以制备为马来酸盐形式。参见中国专利201180041035.4号。该专利在说明书部分描述了两种以羟丙基甲基纤维素K100M为缓释材料的缓释制剂处方，但并未限定缓释材料羟丙基甲基纤维素K100M的用量范围，此两种处方中羟丙基甲基纤维素K100M的比例分别为35.75％和25.75％。依据此专利处方制备了该两种缓释制剂，根据2010版中国药典附录X C“溶出度测定法”中的第一法(篮法)进行释放度测定，结果表明该两种缓释制剂的体外累计释放百分率均低于90％，不符合2010版中国药典附录XIX D“缓释、控释和迟释制剂指导原则”中“体外累计释放百分率要求达到90％以上”的规定，具体数据见说明书附图7。因此，我们改变羟丙基甲基纤维素的比例、型号及制剂处方，最终优化处方的体外释放平缓且完全，体外累计释放百分率高于90％，符合2010版中国药典对缓释制剂体外释放度的要求。阿尔茨海默病的病人的表现为记忆障碍，对时间和地点的定向力逐渐丧失，计算能力障碍，理解力和判断力下降，语言障碍，思维情感障碍个性和人格改变，行为障碍。其中很明显的一种表现就是遗忘和理智缺失，因此阿尔茨海默病及轻度认知障碍的病人不能像正常人一样按医嘱服药，本专利技术将药物做成缓释制剂能减少服药次数，提高依从性，方便患者服用。本专利技术制备的缓释制剂提高了药品的顺应性，降低毒副作用，用于治疗阿尔茨海默病。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂及其制备方法。为解决该技术问题，采用如下技术方案：一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂，包括主药、主要缓释材料羟丙基甲基纤维素、填充剂、润滑剂、粘合剂或润湿剂，其中，主药为下式化合物中的一种：主药用量占0.1％-50％。主要缓释材料羟丙基甲基纤维素选自羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K4M。当主要缓释材料选自羟丙基甲基纤维素K100M时，其用量占5％-25％或者26％-35％；当主要缓释材料选自羟丙基甲基纤维素K15M时，其用量占5％-45％；当主要缓释材料选自羟丙基甲基纤维素K4M时，其用量占10％-60％。填充剂选自下列辅料中的一种或几种组合：淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、 80、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠，所述填充剂用量占0.1％-50％。润滑剂选自下列辅料一种或几种的组合：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠，所述润滑剂用量占0.1％-5％。粘合剂或润湿剂选自下列辅料一种或几种的组合：水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、糊精、糖浆、胶浆、卡波普、羟丙甲基纤维素、纤维素及其衍生物，所述粘合剂或润湿剂用量占0.1％-20％。缓释制剂还包括辅助缓释材料、碱性辅料、助流剂。辅助的缓释材料选自下列辅料中的一种或几种组合：海藻酸钠、海藻酸、琼脂、西黄芪胶、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖、甘露聚糖、卡波普、聚乙烯、聚羧乙烯，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧 甲基纤维素钠、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸树脂、纤维素酯，所述辅助缓释材料用量占0-50％。当主药为硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐时，为了避免药物腐蚀冲头和易吸湿变黄的问题，在处方中加入一定量的碱性辅料，碱性辅料选自下列辅料中的一种或几种：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸钠碳酸盐、倍半碳酸钠、氢氧化钠、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、葡甲胺、硅酸镁、硅酸钠、硅酸钾、氧化镁、氧化钙、枸橼酸钠、玻璃酸钠、乙二胺四乙酸的盐、琥珀酸钠、三乙醇胺、乙二胺、二乙胺、氨丁三醇。助流剂选自下列辅料中的一种或几种组合：胶态二氧化硅、气相二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、硅酸铝镁、滑石粉，所述助流剂用量占0.1％-5％。一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂的制备方法：采用湿法制粒的工艺，将所有辅料过100目筛；取主药研磨至粉末状，一般研磨时间为1-30分钟即可；取处方量研磨好的主药、缓释材料、填充剂，混匀后过100目筛；加入适量粘合剂或润湿剂制软材，过20目筛制粒，烘干，过18目筛整粒，加入润滑剂和助流剂，混匀，压片即得。本专利技术中研磨步骤是为了将药物晶体粉碎，提高粉末可压性和片剂的硬度。研磨时间可根据实际情况确定，直至药物研磨至呈粉末状为止。为了节能减耗，本专利技术将研磨时间限定为1-30分钟。一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂的应用：预防和/或治疗阿尔茨海默病。该专利技术有益的技术效果为：已发现硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯新固体形式可以制备为马来酸盐形式。参见中国专利201180041035.4号。该专利在说明书部分描述了两种以羟丙基甲基纤维素K100M为缓释材料的缓释制剂处方，但并未限定缓释材料羟丙基甲基纤维素K100M的用量范围，此两种处方中羟丙基甲基纤维素K100M的比例分别为35.75％和25.75％。依据此专利处方制备了该两种缓释制剂，根据2010版中国药典附录X C“溶出度测定法”中的第一法(篮法)进行释放度测定，结果表明该两种缓释制剂的体外累计释放百分率均低于90％，不符合2010版中国药典附录XIX D“缓释、控释和迟释制剂指导原则”中“体外累计释放百分率要求达到90％以上”的规定，具体数据见说明书附图7。因此，我们改变羟丙基甲基 纤维素的比例、型号及制剂处方，最终优化处方的体外释放平缓且完全，体外累计释放百分率高于90％，符合2010版中国药典对缓释制剂体外释放度的要求。附图说明图1展示了实施例1、2、3缓释制剂的体外释放曲线。图2展示了实施例4、5、6缓释制剂的体外释放曲线。图3展示了实施例7、8、9缓释制剂的体外释放曲线。图4展示了实施例10、11、12缓释制剂的体外释放曲线。图5展示了实施例13、14、15缓释制剂的体外释放曲线。图6展示了实施例16、17、18缓释制剂的体外释放曲线。图7展示了中国专利201180041035.4号所述的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓释制剂，其特征在于，包括主药、主要缓释材料羟丙基甲基纤维素、填充剂、润滑剂、粘合剂或润湿剂，其中，主药为下式两种化合物中的一种，

【技术特征摘要】
2015.05.20 CN 20151027540841.一种缓释制剂，其特征在于，包括主药、主要缓释材料羟丙基甲基纤维素、填充剂、润滑剂、粘合剂或润湿剂，其中，主药为下式两种化合物中的一种，2.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述主药用量占0.1％-50％。3.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述主要缓释材料羟丙基甲基纤维素选自下列辅料中的一种或几种组合：羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K4M。4.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，当主要缓释材料选自羟丙基甲基纤维素K100M时，其用量占5％-25％或者26％-35％；当主要缓释材料选自羟丙基甲基纤维素K15M时，其用量占5％-45％；当主要缓释材料选自羟丙基甲基纤维素K4M时，其用量占10％-60％。5.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述的填充剂选自下列辅料中的一种或几种组合：淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠，所述填充剂用量占0.1％-50％。6.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述润滑剂选自下列辅料一种或几种的组合：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠，所述润滑剂用量占0.1％-5％。7.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在所述粘合剂或润湿剂选自下列辅料一种或几种的组合：水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、糊精、糖浆、胶浆、卡波普、羟丙甲基纤维素、纤维素及其衍生物，所述粘合剂或润湿剂用量占0.1％-20％。8.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：高钟镐，黄伟，王晓良，王琰，黄海洪，彭英，陈丽青，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11