齐拉西酮碱的多晶型B2制造技术

本发明专利技术提供了齐拉西酮碱的晶型及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及齐拉西酮的固态化学。
技术介绍
齐拉西酮为化学上与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物无关的抗精神病药物。齐拉西酮具下述结构 在美国专利No.4,831,031(实施例16)和No.5,312,925中公开了齐拉西酮碱的制备。美国专利No.6,150,366和欧洲专利0 965 343A2中也公开了制备平均粒径等于或小于约85微米的齐拉西酮HCl一水合物的方法。齐拉西酮已经作为口服胶囊和注射用的药物以名称GEODON上市。GEODON胶囊包含齐拉西酮一水合物盐酸盐，有20、40、60和80mg的剂型。GEODON注射剂包含齐拉西酮甲磺酸盐三水合物的冻干形式并包含20mg碱当量的齐拉西酮。美国专利No.6,110,918和5,245,765中公开了包括其一水合物和三水合物的齐拉西酮甲磺酸盐。本专利技术涉及齐拉西酮碱的固态物理性质。通过控制获得固体形式的齐拉西酮碱或HCl的条件可影响这些性质。固态物理性质包括，如，经研磨的固体的流动性。流动性影响在加工药物过程中原料处理的容易程度。当粉末化合物的颗粒不能相互容易地流动时，在制备片剂或胶囊剂时制剂专家必须将其考虑在内，此时需要使用助流剂，如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或三价磷酸钙。另一个重要的药用化合物的固态性质为其在水性流体中的溶出率。患者胃液中活性成份的溶出率可具有治疗效果，因为其赋与口服给予的活性成份可到达患者的血流中速率的上限。溶出率也是糖浆剂、酏剂和其它液体药物的重要的考虑因素。化合物的固态形式还可影响其压制性能(behavior on compaction)和其保存稳定性。这些实用的物理特性受分子在晶格中的构象和定向的影响，其定义物质的特定的多晶型。这些构象和定向因素依次导致影响该化合物整体上宏观性质的特定的分子内相互作用和与相邻分子的分子间相互作用。一种特定的多晶型会产生不同的分光性质，其可被粉末X-射线衍射、固态13C NMR光谱和红外光谱检测。多晶型还可产生不同于非晶体物质或另外的多晶型的热力学特征。热力学特征在实验室中通过以下技术测定，如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描热量法(DSC)，其可用于将一些多晶型与其它晶型区分开。美国专利No.4,831,031实施例16中(13栏，13行)公开了齐拉西酮HCl半水合物。美国专利5,312,925和欧洲专利0 586 181 A1中公开了齐拉西酮HCl一水合物。该一水合物由XRD、IR和含水量确证。据报道所述一水合物中的水含量范围为按重量3.8-4.5％。齐拉西酮HCl一水合物由无水齐拉西酮碱制备。齐拉西酮HCl通常由齐拉西酮碱制备，所用齐拉西酮碱会影响其盐酸盐的质量。美国专利No.5,338,846中公开了固态齐拉西酮碱。在′846专利中，齐拉西酮碱由其NMR光谱确证。在美国专利No.5,206,366实施例1中也得到了齐拉西酮碱。该碱由NMR、薄层色谱和218-220EC的熔点确证。在WO 03/070246中，齐拉西酮碱得自四氢呋喃。该产物未另外确证。在美国专利No 5,312,925中也得到齐拉西酮碱。本领域中得到的晶型在本文中标记为齐拉西酮碱晶型B。齐拉西酮碱晶型B的特征为在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0°处有X-射线峰，进一步特征为在5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1°处有XRD峰。齐拉西酮游离碱具有在92和220℃可见17和120J/g吸热峰的DSC热分析图。第一处与齐拉西酮游离碱的脱水相对应，第二处与其融化相对应。所述碱样品的水含量为按重量约1.2％。由TGA测定其干燥失重为按重量约2.1％。US2004/152711提供了另外的齐拉西酮HCl和碱的晶型。药用化合物新型多晶型的发现为改善药物的性能特征提供了新的机会。它扩展了制剂学家可用于设计药用剂型如具有靶向释放特征或其它所需特性的药物剂型的原料清单。除了考虑到改良剂型以外，新型多晶型还可用于XRD、FTIR或DSC仪器的校准。多晶型还可帮助纯化药用成份。在亚稳定性情况下，亚稳定多晶型可用于制备更稳定的多晶型物。因此，新型多晶型和新方法的发现预先在制备齐拉西酮作为药用成份的制剂中帮助制剂学家。本领域需要齐拉西酮碱的另外的多晶型。专利技术简述在一个方面，本专利技术提供了具有在2θ为9.4、13.7、14.5、14.9、18.1、20.2、22.8±0.2°处有衍射峰的X-射线粉末衍射图的齐拉西酮碱的晶型，在此标记为晶型B2。在另一方面，本专利技术提供了制备晶型B2的方法，所述方法包括a)将齐拉西酮盐与碱在含水和任选与水可混溶的有机共溶剂的反应混合物中反应，得到齐拉西酮晶型；和b)回收所述晶型。在另一方面，本专利技术提供了制备齐拉西酮药学可接受盐的方法，所述方法包括a)将齐拉西酮盐与碱在含水和任选与水可混溶的有机共溶剂的反应混合物中反应，得到齐拉西酮晶型B2；b)将所述晶型转化为齐拉西酮药学可接受盐；和c)回收所述药学可接受盐。在另一方面，本专利技术提供了制备齐拉西酮HCl的方法，所述方法包括将HCl与齐拉西酮碱晶型B2反应，得到齐拉西酮HCl，并回收齐拉西酮HCl。在另一方面，本专利技术提供了制备齐拉西酮药学可接受盐的方法，所述方法包括a)将齐拉西酮盐与碱反应，得到齐拉西酮晶型B2；b)将所得晶型在C1-C4醇中打浆；c)将所述晶型与酸混合得到齐拉西酮药学可接受盐；和d)回收所述药学可接受盐。在另一方面，本专利技术提供了制备特征为X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的齐拉西酮碱(晶型B)的方法，所述方法包括将齐拉西酮碱B2在非质子溶剂中打浆，得到齐拉西酮碱，并回收所得齐拉西酮碱。在另一方面，本专利技术提供了制备齐拉西酮药学可接受盐的方法，所述方法包括a)将齐拉西酮碱B2在非质子溶剂中打浆，得到特征为其X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的齐拉西酮碱(晶型B)。b)将齐拉西酮碱转化为齐拉西酮药学可接受盐；和c)回收所述药学可接受盐。在另一方面，本专利技术提供了制备齐拉西酮药学可接受盐的方法，所述方法包括a)将齐拉西酮碱B2在非质子溶剂中打浆，得到特征为其X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的齐拉西酮碱(晶型B)。b)将步骤a)中得到的齐拉西酮碱在C1-C4醇中打浆；c)将所述浆状物与酸混合，得到齐拉西酮药学可接受盐；和d)回收所述药学可接受盐。在另一方面，本专利技术提供了制备具有在2θ为10.9、17.4和19.1±0.2°处有衍射峰的X-射线衍射图的齐拉西酮HCl(晶型A)的方法，所述方法包括a)将HCl与齐拉西酮碱在水和与水可混溶的溶剂混合物中的浆状物混合，得到所述晶型；和b)回收所述晶型。在另一方面，本专利技术提供了制备齐拉西酮HCl一水合物(晶型M)的方法，所述方法包括通过将HCl与齐拉西酮碱在选自THF、甲醇、DMA、乙酸及其混合物的溶剂中的溶液混合，沉淀出齐拉西本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种齐拉西酮碱的晶型，所述晶型的Ｘ－射线粉末衍射图在２θ为９．４、１３．７、１４．５、１４．９、１８．１、２０．２、２２．８±０．２°处有衍射峰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J阿伦希姆，M门德洛维奇，T科尔泰，R莫什科维茨卡普斯坦，T尼达姆，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]