一种抗非小细胞肺癌的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抗非小细胞肺癌的药物组合物，该药物组合物的活性成分包括青蒿素类衍生物和EGFR‑TKI，其中，青蒿素类衍生物选自双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚中的一种，EGFR‑TKI选自吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼中的一种。本发明专利技术还公开了上述药物组合物在制备治疗抗非小细胞肺癌药物中的应用。本发明专利技术的药物组合物用于治疗抗非小细胞肺癌时，能够获得优于EGFR‑TKI单独使用的药效，起到了增敏作用，解决了非小细胞肺癌EGFR‑TKI的部分耐药问题，为研制新的药物提供了科学依据。

Pharmaceutical composition for resisting non small cell lung cancer and application thereof

The invention discloses a medicine composition for treating non-small cell lung cancer. The active ingredients of the pharmaceutical composition including artemisinin derivatives and EGFR TKI, among them, a kind of artemisinin derivatives from dihydroartemisinin and artesunate, artemether and arteether in EGFR, TKI from gefitinib, erlotinib afatinib, and for a Nigeria in ohi. The invention also discloses the application of the medicine composition in the preparation of a medicament for treating non-small cell lung cancer. The medicine composition is used for treatment of non-small cell lung cancer, efficacy was better than the EGFR TKI can be used alone, played a role of sensitization, to solve some problems of drug resistance in non-small cell lung cancer EGFR TKI, provides a scientific basis for the development of new drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种抗非小细胞肺癌的药物组合物及其应用
本专利技术属于医药应用领域，特别是涉及一种抗非小细胞肺癌的药物组合物及其应用。
技术介绍
目前全球各国肺癌的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，据世界卫生组织WHO统计，肺癌的发病率已居恶性肿瘤之首，严重威胁着人类的健康。肺癌按病理分型可分为小细胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)，其中NSCLC约占肺癌的80％-90％。在很长一段时间里，晚期NSCLC患者只能接受“含铂类药物的化疗”，与支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期，但它的上限也仅限于20％的反应率和8-10个月的中位生存期。近年来，随着分子遗传学研究的不断进展，NSCLC被细分为各种不同的分子亚型，占据NSCLC总数50％以上的肺腺癌可以根据相关驱动基因突变进一步细分成更多的亚群，这些驱动基因包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。分子靶向治疗药物以其靶向性、安全性等优点在NSCLC治疗上取得了显著的疗效，有益于个体化治疗。在肺癌靶向治疗的探索中，EGFR突变驱动基因的发现及相应靶向治疗药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(简称EGFR-TKI)的问世，是晚期NSCLC治疗历史上的一个里程碑事件。EGFR突变是最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟腺癌患者中EGFR突变比例高达60％左右。EGFR突变的晚期NSCLC一线EGFR-TKI治疗，与传统的含铂双药化疗方案相比，可明显改善患者的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)，更重要的是将具有EGFR突变的晚期NSCLC的中位生存期延长至20-30个月，所以EGFR-TKI是这部分患者最重要的治疗药物。然而与化疗药物相似，EGFR-TKI治疗也存在耐药问题。临床上EGFR突变晚期NSCLC在EGFR-TKI一线治疗9-13个月后，通常会因TKI获得性耐药而出现疾病进展。TKI耐药进展后的治疗是临床实践中医生非常关注的问题，但目前还缺乏标准统一的治疗方案。青蒿属菊科又名黄花蒿(ArtemisiaanauaL)是一年生草本植物。青蒿素是我国药学工作者于20世纪70年代初从中药青蒿中提取的倍半萜内酯类抗疟药物，并在此结构基础上又相继合成、半合成出一系列具有抗疟活性的衍生物，如双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚。青蒿素及其衍生物的抗疟活性已得到世界公认，具有起效快、药效高、毒副作用低等优点。除广泛应用于抗疟治疗外，青蒿素类药物还具有其它多种药理作用，如抗血吸虫作用，抗心律失常、平喘，抗内毒素，抗变态反应、红斑狼疮、免疫抑制等作用。随着对青蒿素及其衍生物活性研究的不断深入，揭示了该类化合物还具有一定的抗肿瘤作用，对多种肿瘤细胞的生长具有抑制作用。青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用机制主要有细胞毒性、阻滞或延缓肿瘤细胞的生长周期、诱导细胞凋亡、抵抗血管生成、抑制肿瘤的侵袭与转移等。迄今为止，未见有关联合青蒿素类衍生物和EGFR-TKI的药物组合物应用于抗肺癌治疗的报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的耐药缺陷，提供一种具有良好协同效果的抗非小细胞肺癌的药物组合物。本专利技术所述的抗非小细胞肺癌的药物组合物，其活性成分包括青蒿素类衍生物和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。其中，所述青蒿素类衍生物可以为双氢青蒿素(DHA)、青蒿琥酯(Artesunate)、蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Artemotil)，或其可药用的盐、水合物或衍生物等；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)可以为吉非替尼(Gef)、厄洛替尼(Erl)、阿法替尼(Afa)、奥希替尼(Osi)，或相应的结构类似物、衍生物。优选的，所述青蒿素类衍生物选自双氢青蒿素(DHA)、青蒿琥酯(Artesunate)、蒿甲醚(Artemether)和蒿乙醚(Artemotil)中的一种。其相应的结构式分别如下所示：优选的，所述表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)选自吉非替尼(Gef)、厄洛替尼(Erl)、阿法替尼(Afa)和奥希替尼(Osi)中的一种。EGFR-TKI耐药包括原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI治疗未见获益，占7％-13％。获得性耐药是指接受EGFR-TKI治疗后出现疗效(肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等)而后又出现疾病进展，获得性耐药的机制主要涉及以下方面：EGFR二次突变(如T790M突变的出现)，EGFR下游信号分子活化(如PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK等)，旁路激活(如c-MET扩增、Her-2扩增)和表型转化(如NSCLC转化为SCLC)等。其中，T790M突变和c-MET扩增占EGFR-TKI获得性耐药的50％以上，另外近一半的机制仍未完全明确。本专利技术过程中发现，在含EGFR突变的多种NSCLC肿瘤细胞株上予以EGFR-TKI干预后，可见显著的STAT3活化，且该活化并非瞬时，而是逐渐加强，提示STAT3的活化是一种反馈机制。而选用青蒿素类衍生物能够有效抑制非小细胞肺癌细胞内STAT3的磷酸化水平，同时，所用的青蒿素衍生物并不影响EGFR-TKI抑制EGFR磷酸化的效果，能够达到显著的促进非小细胞肺癌细胞死亡效果。因此本专利技术的抗非小细胞肺癌的药物组合物联合使用青蒿素类衍生物作为STAT3信号通路抑制剂堵住STAT3反馈激活通路，由此对付EGFR-TKI耐药，起到增敏EGFR-TKI的治疗疗效。本专利技术试验所用的非小细胞肺癌细胞为PC-9和H1975，均由西班牙肺癌协会主席RafaelRosell教授馈赠。上述抗非小细胞肺癌的药物组合物在制备治疗抗非小细胞肺癌药物中的应用也在本专利技术的保护范围内。所述应用是指所述药物组合物在不影响EGFR-TKI抑制EGFR磷酸化的情况下，能够有效抑制非小细胞肺癌细胞内STAT3的磷酸化水平，达到优于EGFR-TKI单独使用的药效。有益效果：本专利技术提供了青蒿素类衍生物的制药新用途，即作为非小细胞肺癌治疗增敏剂，与EGFR-TKI联用增加其抗肺癌作用。所述联用的药物组合物在不影响EGFR-TKI抑制EGFR磷酸化的情况下，能够有效抑制非小细胞肺癌细胞内STAT3的磷酸化水平，达到优于EGFR-TKI单独使用的药效，解决了非小细胞肺癌EGFR-TKI的部分耐药问题，为研制新的药物提供了科学依据。附图说明图1是双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚均呈浓度依赖性抑制PC-9细胞内STAT3的磷酸化；图2是双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚均呈浓度依赖性抑制H1975细胞内STAT3的磷酸化；图3是在PC-9细胞中，双氢青蒿素抑制EGFR-TKI诱导激活的STAT3磷酸化；图4是在H1975细胞中，双氢青蒿素抑制EGFR-TKI诱导激活的STAT3磷酸化；图5是青蒿素衍生物和EGFR-TKI单独或联合作用对PC-9细胞存活率的影响。具体实施方式结合以下实施例对本专利技术作进一步的阐述。实验材料本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗非小细胞肺癌的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的活性成分包括青蒿素类衍生物和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。

【技术特征摘要】
1.一种抗非小细胞肺癌的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的活性成分包括青蒿素类衍生物和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述青蒿素类衍生物选自双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹鹏，蔡雪婷，杨杰，
申请(专利权)人：江苏省中医药研究院，
类型：发明
国别省市：江苏,32