抗CDH6抗体药物缀合物制造技术

本发明专利技术涉及抗CDH6抗体、抗体片段、抗体药物缀合物和它们用于治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CDH6抗体药物缀合物专利
本公开涉及抗CDH6抗体、抗体片段、抗体药物缀合物和它们用于治疗癌症的用途。专利技术背景钙粘着蛋白是参与细胞间接触的一族细胞粘着分子。在这个家族里有超过30种钙粘着蛋白分子，其由具有个别的结合特异性的亚类组成。有被充分研究的典型的钙粘着蛋白例如上皮(E)钙粘着蛋白、神经(N)钙粘着蛋白和胎盘(P)钙粘着蛋白，它们在组织例如上皮的发育和维护中扮演关键角色。也通过钙粘着蛋白家族的氨基酸相似性将其分类,这把钙粘着蛋白分成两组:I型和II型。其次有组织特异性的钙粘着蛋白例如钙粘着蛋白-6(CDH6)。在1995年CDH6被首次克隆和表征(Shimoyama等人,CancerRes.1995:55(10)2206-2211)。由Shimoyama分离的CDH6cDNA是4315个核苷酸的并且编码具有790个氨基酸并且展示与大鼠K-钙粘着蛋白97％的同源性的钙粘着蛋白(Shimoyama,上文)。CDH6是具有五个细胞外钙粘着蛋白重复、跨膜结构域和胞质结构域的II型钙粘着蛋白。在探索用于正常组织表达时,在大脑、小脑和肾脏中检测到CDH6,在肺、胰腺和胃粘膜中具有较弱的表达。在神经系统中,发现CDH6给听觉和身体感觉系统划界线(Inoue等人,Mol.CellNeuro.2008:(39)95-104)。已经证实CDH6是由眼睛中负责诸如亮度、运动方向或边缘这样的视觉质量的视网膜神经节细胞(RGC)亚组表达的(Osterhout等人,Neuron2011:71(4)632-639)。在CDH6敲除小鼠中,CDH6的缺失引起轴突靶向损失。CDH6突变体轴突适当地延长并且被适当地带领到它们的靶,但是生长穿过和经过它们的连接(Osterhout,上文)。在另一种研究中,CDH6敲除小鼠展示了在发声方面的缺陷(Nakagawa等人,PLOS2012:7(11)e49233)。转向它在癌症中的表达,从肝细胞癌细胞系中克隆了CDH6cDNA,它是它可能参与这种类型的癌症的早期指征(Shimoyama,上文)。早期的工作在几种肝细胞瘤系中发现了CDH6表达,但是在正常的肝脏中没有发现CDH6表达。在后来的工作中,一个小组分析了患有肾细胞癌的216名患者并且发现CDH6表达与这种类型的癌症关联(Paul等人,JUrology2004(171):97-101)。Shimazui发现表达CDH6并且缺乏E-钙粘着蛋白表达的肾细胞癌患者具有差的预后(Shimazui等人,Clin.CancerRes.1998(4):2419-2424)。也发现了CDH6是一种TGF-B靶并且在甲状腺癌中发挥作用(Sancisi等人,PLoSOne2013；8(9):e75489)。最后,显示CDH6是卵巢癌的生物标志物(Kobel等人,PLoSOne20085(12):e232)。抗体药物缀合物(“ADC”)已经在癌症的治疗中被用于细胞毒剂的局部递送(参见例如Lambert,Curr.OpinionInPharmacology5:543-549,2005)。ADC允许靶向递送药物部分，其中可以以最小的毒性实现最大的效力。由于更多的ADC显示有希望的临床结果,存在着增大的开发新的用于癌症治疗的治疗剂的需要。专利技术概述下式的抗体药物缀合物:Ab-(L-(D)m)n或其药学上可接受的盐；其中Ab是与人CDH6的表位特异性地结合的抗体或其抗原结合片段；L是接头；D是药物部分；m是1-8的整数；并且n是1-10的整数。根据前面的实施方式中任意一种所述的抗体药物缀合物,其中所说的n是3或4。前面的实施方式中任意一种所述的抗体药物缀合物,其中所述抗体或其抗原结合片段特异性地结合CDH6的胞外结构域(SEQIDNO:4)。前面的实施方式中任意一种所述的抗体药物缀合物,其中所述抗体或其抗原结合片段与处于SEQIDNO:534的人CDH6的表位特异性地结合。前面的实施方式中任意一种所述的抗体药物缀合物,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:(i)轻链可变区,其包含:(a)SEQIDNO:224的LCDR1(CDR-互补决定区)、(b)SEQIDNO:225的LCDR2、(c)SEQIDNO:226的LCDR3；和重链可变区,其包含:(d)SEQIDNO:227的HCDR1、(e)SEQIDNO:228的HCDR2和(f)SEQIDNO:229的HCDR3；(ii)轻链可变区,其包含:(a)SEQIDNO:210的LCDR1(CDR-互补决定区)、(b)SEQIDNO:211的LCDR2、(c)SEQIDNO:212的LCDR3；和重链可变区,其包含:(d)SEQIDNO:213的HCDR1、(e)SEQIDNO:214的HCDR2和(f)SEQIDNO:215的HCDR3；(iii)轻链可变区,其包含:(a)SEQIDNO:266的LCDR1(CDR-互补决定区)、(b)SEQIDNO:267的LCDR2、(c)SEQIDNO:268的LCDR3；和重链可变区,其包含:(d)SEQIDNO:269的HCDR1、(e)SEQIDNO:270的HCDR2和(f)SEQIDNO:271的HCDR3；(iv)轻链可变区,其包含:(a)SEQIDNO:308的LCDR1(CDR-互补决定区)、(b)SEQIDNO:309的LCDR2、(c)SEQIDNO:310的LCDR3；和重链可变区,其包含:(d)SEQIDNO:311的HCDR1、(e)SEQIDNO:312的HCDR2和(f)SEQIDNO:313的HCDR3；(v)轻链可变区,其包含:(a)SEQIDNO:14的LCDR1(CDR-互补决定区)、(b)SEQIDNO:15的LCDR2、(c)SEQIDNO:16的LCDR3；和重链可变区,其包含:(d)SEQIDNO:17的HCDR1、(e)SEQIDNO:18的HCDR2和(f)SEQIDNO:19的HCDR3；(vi)轻链可变区,其包含:(a)SEQIDNO:28的LCDR1(CDR-互补决定区)、(b)SEQIDNO:29的LCDR2、(c)SEQIDNO:30的LCDR3；和重链可变区,其包含:(d)SEQIDNO:31的HCDR1、(e)SEQIDNO:32的HCDR2和(f)SEQIDNO:33的HCDR3；(vii)轻链可变区,其包含:(a)SEQIDNO:42的LCDR1(CDR-互补决定区)、(b)SEQIDNO:43的LCDR2、(c)SEQIDNO:44的LCDR3；和重链可变区,其包含:(d)SEQIDNO:45的HCDR1、(e)SEQIDNO:46的HCDR2和(f)SEQIDNO:47的HCDR3；(viii)轻链可变区,其包含:(a)SEQIDNO:56的LCDR1(CDR-互补决定区)、(b)SEQIDNO:57的LCDR2、(c)SEQIDNO:58的LCDR3；和重链可变区,其包含:(d)SEQIDNO:59的HCDR1、(e)SEQIDNO:60的HCDR2和(f)SEQIDNO:61的HCDR3；(ix)轻链可变区,其包含:(a)SEQIDNO:70的LCDR1(CDR-互补决定区)、(b)S本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的抗体药物缀合物:Ab‑(L‑(D)

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.12 US 62/036,3821.下式的抗体药物缀合物:Ab-(L-(D)m)n或其药学上可接受的盐；其中Ab是与人CDH6的表位特异性地结合的抗体或其抗原结合片段；L是接头；D是药物部分；m是1至8的整数；和n是1-10的整数。2.权利要求1所述的抗体药物缀合物,其中所述n是3或4。3.权利要求1或2所述的抗体药物缀合物,其中所述抗体或其抗原结合片段特异性地结合包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的CDH6的胞外结构域。4.权利要求1或2所述的抗体药物缀合物,其中所述抗体或抗原结合片段特异结合包含SEQIDNO:534的氨基酸序列的人CDH6的表位。5.权利要求1-4中任意一项所述的抗体药物缀合物,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:(i)轻链可变区，其包含:(a)SEQIDNO:224的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:225的LCDR2，(c)SEQIDNO:226的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:227的HCDR1，(e)SEQIDNO:228的HCDR2，和(f)SEQIDNO:229的HCDR3；(ii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:210的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:211的LCDR2，(c)SEQIDNO:212的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:213的HCDR1，(e)SEQIDNO:214的HCDR2，和(f)SEQIDNO:215的HCDR3；(iii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:266的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:267的LCDR2，(c)SEQIDNO:268的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:269的HCDR1，(e)SEQIDNO:270的HCDR2和(f)SEQIDNO:271的HCDR3；(iv)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:308的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:309的LCDR2，(c)SEQIDNO:310的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:311的HCDR1，(e)SEQIDNO:312的HCDR2和(f)SEQIDNO:313的HCDR3；(v)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:14的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:15的LCDR2，(c)SEQIDNO:16的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:17的HCDR1，(e)SEQIDNO:18的HCDR2和(f)SEQIDNO:19的HCDR3；(vi)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:28的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:29的LCDR2，(c)SEQIDNO:30的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:31的HCDR1，(e)SEQIDNO:32的HCDR2和(f)SEQIDNO:33的HCDR3；(vii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:42的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:43的LCDR2，(c)SEQIDNO:44的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:45的HCDR1，(e)SEQIDNO:46的HCDR2和(f)SEQIDNO:47的HCDR3；(viii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:56的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:57的LCDR2，(c)SEQIDNO:58的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:59的HCDR1，(e)SEQIDNO:60的HCDR2和(f)SEQIDNO:61的HCDR3；(ix)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:70的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:71的LCDR2，(c)SEQIDNO:72的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:73的HCDR1，(e)SEQIDNO:74的HCDR2和(f)SEQIDNO:75的HCDR3；(x)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:84的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:85的LCDR2，(c)SEQIDNO:86的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:87的HCDR1，(e)SEQIDNO:88的HCDR2和(f)SEQIDNO:89的HCDR3；(xi)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:98的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:99的LCDR2，(c)SEQIDNO:100的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:101的HCDR1，(e)SEQIDNO:102的HCDR2和(f)SEQIDNO:103的HCDR3；(xii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:112的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:113的LCDR2，(c)SEQIDNO:114的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:115的HCDR1，(e)SEQIDNO:116的HCDR2和(f)SEQIDNO:117的HCDR3；(xiii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:126的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:127的LCDR2，(c)SEQIDNO:128的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:129的HCDR1，(e)SEQIDNO:130的HCDR2和(f)SEQIDNO:131的HCDR3；(xiv)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:140的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:141的LCDR2，(c)SEQIDNO:142的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:143的HCDR1，(e)SEQIDNO:144的HCDR2和(f)SEQIDNO:145的HCDR3；(xv)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:154的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:155的LCDR2，(c)SEQIDNO:156的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:157的HCDR1，(e)SEQIDNO:158的HCDR2和(f)SEQIDNO:159的HCDR3；(xvi)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:168的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:169的LCDR2，(c)SEQIDNO:170的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:171的HCDR1，(e)SEQIDNO:172的HCDR2和(f)SEQIDNO:173的HCDR3；(xvii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:182的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:183的LCDR2，(c)SEQIDNO:184的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:185的HCDR1，(e)SEQIDNO:186的HCDR2和(f)SEQIDNO:187的HCDR3；(xviii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:196的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:197的LCDR2，(c)SEQIDNO:198的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:199的HCDR1，(e)SEQIDNO:200的HCDR2和(f)SEQIDNO:201的HCDR3；(xix)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:238的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:239的LCDR2，(c)SEQIDNO:240的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:241的HCDR1，(e)SEQIDNO:242的HCDR2和(f)SEQIDNO:243的HCDR3；(xx)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:252的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:253的LCDR2，(c)SEQIDNO:254的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:255的HCDR1，(e)SEQIDNO:256的HCDR2和(f)SEQIDNO:257的HCDR3；(xxi)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:280的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:281的LCDR2，(c)SEQIDNO:282的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:283的HCDR1，(e)SEQIDNO:284的HCDR2和(f)SEQIDNO:285的HCDR3；(xxii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:294的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:295的LCDR2，(c)SEQIDNO:296的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:297的HCDR1，(e)SEQIDNO:298的HCDR2和(f)SEQIDNO:299的HCDR3；或(xxiii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:322的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:323的LCDR2，(c)SEQIDNO:324的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:325的HCDR1，(e)SEQIDNO:326的HCDR2和(f)SEQIDNO:327的HCDR3。6.前面的权利要求中任意一项所述的抗体药物缀合物，其中在CDR之内的至少一个氨基酸被表5或6中另一种抗CDH6抗体的相应CDR的相应残基取代。7.前面的权利要求中任意一项所述的抗体药物缀合物，其中在CDR之内的一个或两个氨基酸已经被修饰、缺失或取代。8.权利要求1-4中任意一项所述的抗体药物缀合物,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:(i)包含SEQIDNO:230的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:231的轻链可变区(vL)；(ii)包含SEQIDNO:216的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:217的轻链可变区(vL)；(iii)包含SEQIDNO:272的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:273的轻链可变区(vL)；(iv)包含SEQIDNO:314的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:315的轻链可变区(vL)；(v)包含SEQIDNO:20的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:21的轻链可变区(vL)；(vi)包含SEQIDNO:34的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:35的轻链可变区(vL)；(vii)包含SEQIDNO:48的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:49的轻链可变区(vL)；(viii)包含SEQIDNO:62的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:63的轻链可变区(vL)；(ix)包含SEQIDNO:76的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:77的轻链可变区(vL)；(x)包含SEQIDNO:90的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:91的轻链可变区(vL)；(xi)包含SEQIDNO:104的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:105的轻链可变区(vL)；(xii)包含SEQIDNO:118的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:119的轻链可变区(vL)；(xiii)包含SEQIDNO:132的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:133的轻链可变区(vL)；(xiv)包含SEQIDNO:146的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:147的轻链可变区(vL)；(xv)包含SEQIDNO:160的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:161的轻链可变区(vL)；(xvi)包含SEQIDNO:174的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:175的轻链可变区(vL)；(xvii)包含SEQIDNO:188的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:189的轻链可变区(vL)；(xviii)包含SEQIDNO:202的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:203的轻链可变区(vL)；(xix)包含SEQIDNO:244的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:245的轻链可变区(vL)；(xx)包含SEQIDNO:258的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:259的轻链可变区(vL)；(xxi)包含SEQIDNO:286的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:287的轻链可变区(vL)；(xxii)包含SEQIDNO:300的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:301的轻链可变区(vL)；或(xxiii)包含SEQIDNO:328的重链可变区(vH)和包含SEQIDNO:329的轻链可变区(vL)。9.权利要求1-4中任意一项所述的抗体药物缀合物,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:(i)包含SEQIDNO:234的重链和包含SEQIDNO:235的轻链；(ii)包含SEQIDNO:220的重链和包含SEQIDNO:221的轻链(iii)包含SEQIDNO:276的重链和包含SEQIDNO:277的轻链；(iv)包含SEQIDNO:318的重链和包含SEQIDNO:319的轻链；(v)包含SEQIDNO:24的重链和包含SEQIDNO:25的轻链；(vi)包含SEQIDNO:38的重链和包含SEQIDNO:39轻链；(vii)包含SEQIDNO:52的重链和包含SEQIDNO:53的轻链；(viii)包含SEQIDNO:66的重链和包含SEQIDNO:67的轻链；(ix)包含SEQIDNO:80的重链和包含SEQIDNO:81的轻链；(x)包含SEQIDNO:94的重链和包含SEQIDNO:95的轻链；(xi)包含SEQIDNO:108的重链和包含SEQIDNO:109的轻链；(xii)包含SEQIDNO:122的重链和包含SEQIDNO:123的轻链；(xiii)包含SEQIDNO:136的重链和包含SEQIDNO:137的轻链；(xiv)包含SEQIDNO:150的重链和包含SEQIDNO:151的轻链；(xv)包含SEQIDNO:164的重链和包含SEQIDNO:165的轻链；(xvi)包含SEQIDNO:178的重链和包含SEQIDNO:179的轻链；(xvii)包含SEQIDNO:192的重链和包含SEQIDNO:193的轻链；(xviii)包含SEQIDNO:206的重链和包含SEQIDNO:207的轻链；(xix)包含SEQIDNO:248的重链和包含SEQIDNO:249的轻链；(xx)包含SEQIDNO:262的重链和包含SEQIDNO:263的轻链；(xxi)包含SEQIDNO:290的重链和包含SEQIDNO:291的轻链；(xxii)包含SEQIDNO:304的重链和包含SEQIDNO:305的轻链；或(xxiii)包含SEQIDNO:332的重链和包含SEQIDNO:333的轻链。10.前面的权利要求中任意一项所述的抗体药物缀合物，其在所述的轻链可变区或重链可变区上保留至少90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％同一性。11.前面的权利要求中任意一项所述的抗体药物缀合物,其中所述的抗体是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化的抗体、人工程化抗体、人抗体、单链抗体(scFv)或抗体片段。12.权利要求1-11中任意一项所述的抗体药物缀合物,其中所述接头(L)选自由可切割的接头、不可切割的接头、亲水性的接头、预带电的接头和基于二羧酸的接头组成的组。13.权利要求12所述的抗体药物缀合物,其中所述的接头源自于选自由下列组成的组的交联剂:N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)2-磺基-丁酸酯(磺基-SPDB)、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)戊酸酯(SPP)、N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯(SPDB)、N-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(SIA)、N-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB)、马来酰亚胺PEGNHS、N-琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷羧酸酯(SMCC)、N-磺基琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷羧酸酯(磺基-SMCC)或[17-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5,8,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十七烷-1-酸][2,5-二氧代吡咯烷-1-基]酯(CX1-1)。14.权利要求13所述的抗体药物缀合物,其中所述接头源自于N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫代)2-磺基-丁酸酯(磺基-SPDB)。15.权利要求1-14中任意一项所述的抗体药物缀合物,其中所述药物部分(D)选自由下列组成的组:美坦生类化合物、V-ATP酶抑制剂、促凋亡剂、Bcl2抑制剂、MCL1抑制剂、HSP90抑制剂、IAP抑制剂、mTor抑制剂、微管稳定剂、微管去稳定剂、阿里司他汀、多拉司他汀、MetAP(甲硫氨酸氨肽酶)、蛋白质CRM1的核输出抑制剂、DPPIV抑制剂、蛋白酶体抑制剂、线粒体中磷酰基转移反应的抑制剂、蛋白质合成抑制剂、激酶抑制剂、CDK2抑制剂、CDK9抑制剂、驱动蛋白抑制剂、HDAC抑制剂、DNA损伤剂、DNA烷基化剂、DNA嵌入剂、DNA小沟结合剂和DHFR抑制剂。16.权利要求15所述的抗体药物缀合物,其中所述的药物部分是美坦生类化合物。17.权利要求16所述的抗体药物缀合物,其中所述的美坦生类化合物是N(2’)-去乙酰基-N2-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登素(DM4)或N(2’)-去乙酰基-N(2’)-(3-巯基-l-氧代丙基)-美登素(DM1)。18.前面的权利要求中任意一种所述的抗体药物缀合物，其与另一种治疗剂组合。19.前面的权利要求中任意一项所述的抗体药物缀合物，其与列在表18中的治疗剂组合。20.前面的权利要求中任意一项所述的抗体药物缀合物，其与BCL2抑制剂、BCL-XL抑制剂、BCL2/BCL-XL抑制剂、IAP抑制剂或MEK抑制剂组合。21.前面的权利要求中任意一项所述的抗体药物缀合物，其与免疫调节分子组合。22.下式的抗体药物缀合物:或其药学上可接受的盐；其中:Ab是与人CDH6特异性地结合的抗体或其抗原结合片段,并且n是1至10的整数。23.权利要求22所述的抗体药物缀合物,其中所述抗体或抗原结合片段与处于(SEQIDNO:4)的人CDH6的表位特异性地结合。24.权利要求22所述的抗体药物缀合物,其中所述抗体或其抗原结合片段与人CDH6在(SEQIDNO:534)处特异性地结合。25.权利要求22所述的抗体药物缀合物,其中所述Ab是抗体或其抗原结合片段，其包含:(i)轻链可变区，其包含:(a)SEQIDNO:224的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:225的LCDR2，(c)SEQIDNO:226的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:227的HCDR1，(e)SEQIDNO:228的HCDR2，和(f)SEQIDNO:229的HCDR3；(ii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:210的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:211的LCDR2，(c)SEQIDNO:212的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:213的HCDR1，(e)SEQIDNO:214的HCDR2，和(f)SEQIDNO:215的HCDR3；(iii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:266的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:267的LCDR2，(c)SEQIDNO:268的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:269的HCDR1，(e)SEQIDNO:270的HCDR2和(f)SEQIDNO:271的HCDR3；(iv)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:308的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:309的LCDR2，(c)SEQIDNO:310的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:311的HCDR1，(e)SEQIDNO:312的HCDR2和(f)SEQIDNO:313的HCDR3；(v)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:14的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:15的LCDR2，(c)SEQIDNO:16的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:17的HCDR1，(e)SEQIDNO:18的HCDR2和(f)SEQIDNO:19的HCDR3；(vi)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:28的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:29的LCDR2，(c)SEQIDNO:30的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:31的HCDR1，(e)SEQIDNO:32的HCDR2和(f)SEQIDNO:33的HCDR3；(vii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:42的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:43的LCDR2，(c)SEQIDNO:44的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:45的HCDR1，(e)SEQIDNO:46的HCDR2和(f)SEQIDNO:47的HCDR3；(viii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:56的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:57的LCDR2，(c)SEQIDNO:58的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:59的HCDR1，(e)SEQIDNO:60的HCDR2和(f)SEQIDNO:61的HCDR3；(ix)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:70的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:71的LCDR2，(c)SEQIDNO:72的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:73的HCDR1，(e)SEQIDNO:74的HCDR2和(f)SEQIDNO:75的HCDR3；(x)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:84的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:85的LCDR2，(c)SEQIDNO:86的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:87的HCDR1，(e)SEQIDNO:88的HCDR2和(f)SEQIDNO:89的HCDR3；(xi)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:98的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:99的LCDR2，(c)SEQIDNO:100的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:101的HCDR1，(e)SEQIDNO:102的HCDR2和(f)SEQIDNO:103的HCDR3；(xii)轻链可变区，其包含(a)SEQIDNO:112的LCDR1(CDR-互补决定区)，(b)SEQIDNO:113的LCDR2，(c)SEQIDNO:114的LCDR3；和重链可变区，其包含:(d)SEQIDNO:115的HCDR1，(e)SEQIDNO:116的HCDR2和(f)SEQIDNO:117的H...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·U·贝阿卢恰，S·科林斯，T·胡，M·J·加纳特波尔，M·J·迈尔，C·杜尔，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH