生物活性分子偶联物、试剂和制备方法及其治疗用途技术

本发明专利技术涉及包含生物活性分子的偶联物，所述生物活性分子通过连接体与多聚体抗原‑结合化合物或多聚体免疫球蛋白进行连接。本发明专利技术进一步提供了制备所述偶联物和所述连接体的试剂和方法。本发明专利技术还提供了包含所述偶联物的组合物，使用所述偶联物或所述组合物改变异常细胞生长的方法和治疗方法。

Biologically active molecular conjugates, reagents and methods of preparation and therapeutic use thereof

The present invention relates to conjugates containing bioactive molecules, the biological activity of molecules through the connecting body and the multimeric antigen binding compounds or multimeric immunoglobulin connection. The invention further provides reagents and methods for the preparation of the conjugates and the connections. The invention also provides compositions comprising the conjugates, methods and therapeutic methods for altering abnormal cell growth using the conjugates or compositions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含生物活性分子的偶联物，所述生物活性分子通过连接体(linker)化合物与多聚体抗原-结合化合物进行连接。本专利技术还提供了使所述生物活性分子与所述多聚体抗原-结合化合物进行偶联的试剂和方法。
技术介绍
抗体药物偶联物(ADC)是通过化学连接体使抗体与细胞毒类药物进行偶联的药物。ADC利用抗体靶向结合的特异性将细胞毒类药物递送给异常细胞。常规的ADC技术是通过连接体，使药物与所述抗体中特定的氨基酸残基发生化学反应进行连接。例如，所述连接体可连接所述抗体的重链和/或轻链上的一个或多个半胱氨酸残基的所述巯基基团。然而，半胱氨酸残基偶联中常见的问题是，这一过程需要打断一个或多个链间二硫键，所述二硫键通常用于保持所述抗体分子的结构和功能。半胱氨酸-偶联的ADCs能降低稳定性，如此可能阻碍所述ADC的结合和治疗特性。因此，需要一种技术，其既可对抗体上的半胱氨酸残基进行偶联，又不会对所述抗体的亲合力造成显著影响，例如，在所述偶联过程中，重新连接断裂的链间二硫键的半胱氨酸残基的偶联方法。专利技术摘要本专利技术提供了可使生物活性化合物例如细胞毒类药物，与多聚体抗原-结合化合物例如抗体上的半胱氨酸残基进行连接的化学连接体，及其偶联物、含有其偶联物的药物组合物、制备方法、和包括给予相应药物的治疗疾病的方法。附图简要说明图1表示多聚体免疫球蛋白偶联物。图2表示在还原或非还原条件下IgG1抗体-溴甲基丙烯酸酯(1)偶联物的SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰氨凝胶电泳)图。图3表示在还原或非还原条件下IgG1抗体偶联典型小分子偶联物1、2、6、和9的SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳)图。图4表示在还原和非还原条件下抗-PRLR抗体偶联典型连接体有效负载H1H6765P-26、H1H6765P-28和H1H6765P-29的SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳)图。图5表示偶联物H1H6765P-28的ESIMS(电喷雾电离质谱)光谱图。图6表示偶联物H1H6765P-26的ESIMS光谱图。图7表示偶联物H1H6765P-26在HEK293、HEK293/hPRLR、和T47D中的选择性防扩散能力。图8表示偶联物H1H6765P-28和H1H6765P-29在HEK293、HEK293/hPRLR、和T47D中的选择性防扩散能力。详细说明在下述描述中对某些实施方案/实施例做出的引用被认为仅是对公开内容原理的说明。此外，由于大量的修饰和变化对本领域技术人员而言将是显而易见的，因此其并不旨在将公开内容限制在本专利技术所描述的精确构造和过程。相应地，所有适当的修饰及其等同物可以落入本专利技术公开的范围内，并由下述权利要求进行限定。I.定义用于本说明书和以下权利要求中的术语“包括”、“含有”、“包含”和“具有”目的在于说明特征、整数、组分、或步骤的存在，但不排除所述一个或多个附加特征、整数、组分、或其步骤的存在或附加说明。用于本专利技术中任何实施例的一般术语具有如下定义；然而，所述含义不应受限于对术语本身意思范围的解读。符号表示附着点或连接点。本专利技术使用的术语“偶联物”是指化合物，其含有多聚体抗原-结合化合物或多聚体免疫球蛋白，连接体和生物活性分子。示例性的例子包括具有通式(I)和图(1)的化合物。本专利技术使用的术语“间隔单元”是指连接体的化学结构单元，其用于从生物活性分子的空间上分离多聚体抗原-结合化合物或多聚体免疫球蛋白，以及用于允许在细胞内连接体分解代谢。“间隔单元”可表示为Z1和Z2。本专利技术使用的术语“烷基”是指具有通式CnH2n+1的烃基。烷基实例包括，但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基等等。进一步地烷基基团实例包括，但不限于，含有从1到10个碳原子，1到9个碳原子，1到8个碳原子，1到7个碳原子，1到6个碳原子，1到5个碳原子，1到4个碳原子，1到3个碳原子，1到2个碳原子或1个碳原子。本专利技术使用的术语“芳基”是指一价或多环芳香烃基。芳基基团实例包括，但不限于，具有6至18个碳原子。典型的芳香基团进一步包括，但不限于苯基、取代的苯基、萘基、蒽基、茚基、四氢萘基等等。本专利技术使用的术语“烯基”是指含有至少一个不饱和的位点的两个或多个碳原子的脂肪族类的直链或支链的一价烃基。烯基实例包括但不限于乙撑、乙烯基、烯丙基等等。本专利技术使用的术语“炔基”是指含有至少一个三键的一价脂肪族类烃基。炔基实例包括但不限于，具有二至二十个碳原子(和包含至少一个三键)。炔基实例也包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、己炔基等等。本专利技术使用的术语“环烷基”是指一价饱和碳环基。环烷基基团实例包括含有3至7个碳原子。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。本专利技术使用的术语“杂芳基”是指在芳香环中含有至少一个杂原子的一价芳香基。杂芳基基团包括但不限于稠环系统(至少须有一个芳香环)，其包含高达5至18个原子，其中包括一个或多个独立选自N、S或O的杂原子。进一步地，所述杂芳基基团包括但不限于吡啶基、三唑基、呋喃基、吡嗪基、噻吩基、异恶唑基、吲唑基、呋吖基、苯并噻唑基、喹唑啉基、和呋喃并吡啶基。本专利技术使用的术语“杂环”是指饱和的或部分饱和的碳环基，包括但不限于含有3至18个碳原子，其中至少一个环上有一个选自N、O、P和S的杂原子。例如，杂环可以是单环或双环。杂环基团实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、硫杂氧杂环己烷基(thioxanyl)、2H-吡喃基、二噁烷基、二噻烷基、哌啶基等等。本专利技术使用的术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术所述的偶联化合物的有机和无机盐，例如，通式(I)、图片(1)、和通式(III)所示的化合物。所述盐是药学上可接受的且包括硫酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、磷酸盐、抗坏血酸盐、氯化物、溴化物、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、泛酸盐等等。要注意的是本专利技术中药学上可接受的盐在其结构中可能包括具有一个以上带电原子和一个或多个反荷离子。本专利技术将偶联化合物制备为药学上可接受的盐是本领域技术人员所熟知的。本专利技术使用的术语“治疗有效量”是指施用后产生预期效果的量。准确的用量视治疗目的而定，并将由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见，例如Lloyd(1999)TheArt,ScienceandTechnologyofPharmaceuticalCompounding)。II.多聚体抗原-结合化合物偶联物本专利技术提供了包括式(I)的多聚体抗原-结合化合物偶联物：其中：IC1是第一免疫球蛋白链，和IC2是第二免疫球蛋白链；进一步其中IC1和/或IC2独立或一起包括至少一个抗原-结合域；Z1和Z2各自独立地不存在或各自独立地为间隔单元；E是O、S、NR4或CR5R6；D是生物活性分子；A不存在、或A是天然或非天然的氨基酸、或包括2-20个氨基酸的肽；W不存在、或W是-O-、-S-、-CR5R6-、或-NR4-；X不存在、或X是芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，其中芳基、杂芳基、环烷基、和杂环基是任选取代的；和Y不存在、或Y是其中：A1、A3、R1和R3各自独立地不存在、或各自独立地为氨基酸、具有2-20个氨基酸的肽、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含式(I)的多聚体抗原‑结合化合物‑偶联物：其中，IC1是第一免疫球蛋白链，和IC2是第二免疫球蛋白链；进一步其中IC1和/或IC2包括至少一个抗原‑结合域；Z1和Z2各自独立地不存在或各自独立地为间隔单元；E是O、S、NR4或CR5R6；D是生物活性分子；A不存在、或A是天然或非天然的氨基酸、或包括2‑20个氨基酸的肽；W不存在、或W是‑O‑、‑S‑、‑CR5R6‑、或‑NR4‑；X不存在、或X是芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，其中芳基、杂芳基、环烷基、和杂环基是任选取代的；Y不存在、或Y是其中A1、A3、R1和R3各自独立地不存在、或各自独立地为氨基酸、具有2‑20个氨基酸的肽、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、‑CR5R6‑、‑O‑、‑C(＝O)‑、‑O‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑O‑、‑O‑C(＝O)‑O‑、‑C(＝O)‑(CHx)p1‑、‑C(＝O)‑O‑(CHx)p1‑、‑(CHx)p1‑C(＝O)‑、‑(CHx)p1‑C(＝O)‑O‑、‑(O‑(CH2)p2‑)p3‑、‑((CH2)p2‑O‑)p3‑、‑C(＝S)‑、‑C(＝S)‑S‑、‑S‑C(＝S)‑、‑C(＝S)‑NH‑、‑S‑C(＝S)‑S‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑NR4‑、‑N(R4)‑C(＝O)‑N(R8)‑、‑N(R4)‑C(＝O)O‑、‑N(R4)‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑N(R4)‑、‑C(＝O)‑N(R4)‑C(＝O)‑、或‑O‑C(＝O)‑NR4‑，其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是任选取代的；A4和A5各自独立地为‑O‑、‑S‑、‑NR18‑、或‑CR5R6‑；R17是O、S、NR18、或CR5R6；R18是H、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、或酰基，其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、和酰基是任选取代的；R4、R5、R6和R8各自独立地为H、或取代或非取代的：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基；p1、p2和p3各自独立地为0、或从1到100的整数；和x是0、1或2。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.02 US 62/006816;2015.03.27 US 62/1390521.包含式(I)的多聚体抗原-结合化合物-偶联物：其中，IC1是第一免疫球蛋白链，和IC2是第二免疫球蛋白链；进一步其中IC1和/或IC2包括至少一个抗原-结合域；Z1和Z2各自独立地不存在或各自独立地为间隔单元；E是O、S、NR4或CR5R6；D是生物活性分子；A不存在、或A是天然或非天然的氨基酸、或包括2-20个氨基酸的肽；W不存在、或W是-O-、-S-、-CR5R6-、或-NR4-；X不存在、或X是芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，其中芳基、杂芳基、环烷基、和杂环基是任选取代的；Y不存在、或Y是其中A1、A3、R1和R3各自独立地不存在、或各自独立地为氨基酸、具有2-20个氨基酸的肽、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CR5R6-、-O-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CHx)p1-、-C(＝O)-O-(CHx)p1-、-(CHx)p1-C(＝O)-、-(CHx)p1-C(＝O)-O-、-(O-(CH2)p2-)p3-、-((CH2)p2-O-)p3-、-C(＝S)-、-C(＝S)-S-、-S-C(＝S)-、-C(＝S)-NH-、-S-C(＝S)-S-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-N(R4)-C(＝O)-N(R8)-、-N(R4)-C(＝O)O-、-N(R4)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、或-O-C(＝O)-NR4-，其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是任选取代的；A4和A5各自独立地为-O-、-S-、-NR18-、或-CR5R6-；R17是O、S、NR18、或CR5R6；R18是H、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、或酰基，其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、和酰基是任选取代的；R4、R5、R6和R8各自独立地为H、或取代或非取代的：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基；p1、p2和p3各自独立地为0、或从1到100的整数；和x是0、1或2。2.根据权利要求1所述的抗原-结合化合物-偶联物，其中IC1是其抗体或抗原-结合部分的第一重链；和IC2是其所述抗体或抗原-结合部分的第二重链。3.根据权利要求1所述的抗原-结合化合物-偶联物，其中所述IC1是其抗体或抗原-结合部分的重链；和所述IC2是其所述抗体或抗原-结合部分的轻链。4.根据权利要求1至3任一所述的抗原-结合化合物-偶联物，其中所述化合物-偶联物在还原条件下是基本上稳定的。5.根据权利要求1至4任一所述的抗原-结合化合物-偶联物，其中所述D是细胞毒类药物。6.根据权利要求1至5任一所述的抗原-结合化合物-偶联物，其中所述D是美登素类化合物。7.根据权利要求6所述的抗原-结合化合物-偶联物，其中所述美登素类化合物是如式(I)(a)所示：其中A6、A7、A8、A9各自独立地不存在、或各自独立地为氨基酸、N-烷基氨基酸、具有2-20个氨基酸的肽、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CR5R6-、-O-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CHx)p1-、-C(＝O)-O-(CHx)p1-、-(CHx)p1-C(＝O)-、-(CHx)p1-C(＝O)-O-、-(O-(CH2)p2-)p3-、-((CH2)p2-O-)p3-、-C(＝S)-、-C(＝S)-NH-、-C(＝S)-S-、-S-C(＝S)-、-S-C(＝S)-S-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-N(R4)-C(＝O)-N(R8)-、-N(R4)-C(＝O)O-、-N(R4)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、-O-C(＝O)-NR4，进一步其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是任选取代的；和R4、R5、R6和R8各自独立地为H、或取代或非取代的：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基；p1、p2和p3各自独立地为0、或从1到100的整数；和x是0、1或2。8.根据权利要求7所述的抗原-结合化合物-偶联物，其中所述美登素类化合物是如下结构通式(II)(a)：9.根据权利要求1至5任一项所述的抗原-结合化合物-偶联物，其中所述D是阿里他汀(auristatin)、倍癌霉素(duocarmycin)、多拉司他汀10(dolastatin10)、吡咯并苯并二氮杂类化合物(pyrrolobenzodiazepines)、司普力西欧他汀(spliceostatin)、鹅膏素(amanatin)、或卡奇霉素(calicheamicin)。10.根据权利要求1至9任一所述的抗原-结合化合物-偶联物，其中所述抗原-结合化合物-偶联物特异性结合肿瘤相关的抗原。11.多聚体免疫球蛋白偶联物，具有如图(1)所示的结构：其中一个或多个M1、M2、M3、和/或M4各自独立地不存在、或各自独立地具有式(II)所示的结构：其中LC1是第一抗体轻链，LC2是第二抗体轻链，HC1是第一抗体重链，和HC2是第二抗体重链；其中LC1、LC2、HC1和/或HC2包括至少一个抗原-结合域；和E是O、S、NR4、或CR5R6；D是生物活性分子；A不存在、或A是天然或非天然的氨基酸、或包括2-20个氨基酸的肽；W不存在、或W是-O-、-S-、-CR5R6-、或-NR4-；X不存在、或X是芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，其中芳基、杂芳基、环烷基、和杂环基是任选取代的；Y不存在、或Y是其中A1、A3、R1和R3各自独立地不存在、或各自独立地为氨基酸、具有2-20个氨基酸的肽、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CR5R6-、-O-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CHx)p1-、-C(＝O)-O-(CHx)p1-、-(CHx)p1-C(＝O)-、-(CHx)p1-C(＝O)-O-、-(O-(CH2)p2-)p3-、-((CH2)p2-O-)p3-、-C(＝S)-、-C(＝S)-S-、-S-C(＝S)-、-C(＝S)-NH-、-S-C(＝S)-S-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-N(R4)-C(＝O)-N(R8)-、-N(R4)-C(＝O)O-、-N(R4)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、-O-C(＝O)-NR4-，其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是任选取代的；A4和A5各自独立地为-O-、-S-、-NR18-、或-CR5R6-；R17是O、S、NR18、或CR5R6；R18是H、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、和酰基，其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、和酰基是任选取代的；R4、R5、R6和R8各自独立地为H、或取代或非取代的：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基；p1、p2和p3各自独立地为0、或从1到100的整数；和x是0、1或2。12.根据权利要求11所述的偶联物，其中，所述偶联物在还原条件下是基本上稳定的。13.根据权利要求11或12所述的多聚体免疫球蛋白偶联物，其中所述多聚体免疫球蛋白偶联物特异性结合肿瘤相关的抗原。14.式(III)所示的试剂其中：LG是离去基团；E是O、S、NR4、或CR5R6；Z1和Z2各自独立地不存在或各自独立地为间隔单元；D不存在或D是生物活性分子；A不存在、或A是天然或非天然的氨基酸、或包括2-20个氨基酸的肽；W不存在、或W是-O-、-S-、-CR5R6-、或-NR4-；X不存在、或X是芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，其中芳基、杂芳基、环烷基、和杂环基是任选取代的；Y不存在、或Y是A1、A3、R1和R3各自独立地不存在、或各自独立地为氨基酸、具有2-20个氨基酸的肽、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CR5R6-、-O-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CHx)p1-、-C(＝O)-O-(CHx)p1-、-(CHx)p1-C(＝O)-、-(CHx)p1-C(＝O)-O-、-(O-(CH2)p2-)p3-、-((CH2)p2-O-)p3-、-C(＝S)-、-C(＝S)-S-、-S-C(＝S)-、-C(＝S)-NH-、-S-C(＝S)-S-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-N(R4)-C(＝O)-N(R8)-、-N(R4)-C(＝O)O-、-N(R4)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、-O-C(＝O)-NR4-，其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是任选取代的；A4和A5各自独立地为-O-、-S-、-NR18-、或-CR5R6-；R17是O、S、NR18、或CR5R6；R18是H、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、或酰基，其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、和酰基是任选取代的；R4、R5、R6和R8各自独立地为H、或取代或非取代的：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基；p1、p2和p3各自独立地为0、或从1到100的整数；和x是0、1或2。15.根据权利要求14所述的试剂，其中所述离去基团是卤素、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基、OAc、OMe、三氟甲磺酸根、硝酸根、硫醇基、磷酸根、羧酸根、或苯氧化物。16.根据权利要求15所述的试剂，其中所述离去基团是溴。17.根据权利要求1至16任一项所述的化合物，其中Z2表示如下结构通式：-Z2A-Z2B-Z2C-Z2D-，其中：Z2A、Z2B、Z2C和Z2D各自独立地不存在、或各自独立地为氨基酸、具有2-20个氨基酸的肽、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CR5R6-、-O-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CHx)p1-、-C(＝O)-O-(CHx)p1-、-(CHx)p1-C(＝O)-、-(CHx)p1-C(＝O)-O-、-(O-(CH2)p2-)p3-、-((CH2)p2-O-)p3-、-C(＝S)-、-C(＝S)-S-、-C(＝S)-NH-、-S-C(＝S)-、-S-C(＝S)-S-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-N(R4)-C(＝O)-N(R8)-、-N(R4)-C(＝O)O-、-N(R4)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R4)-、-C(＝O)-N(R4)-C(＝O)-、-O-C(＝O)-N(R4)-、-O-C(＝S)-N(R4)-、或-C(＝S)-N(R4)-，其中烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是任选取代的，和R4、R5、R6和R8各自独立地为H、或取代或非取代的：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基；和Z1表示如下结构通式：-Z1A-Z1B-Z1C-Z1D-，其中：Z1A、Z1B、Z1C和Z1D各自独立地不存在、或各自独立地为氨基酸、具有2-20个氨基酸的肽、烷基、炔基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CR5R6-、-O-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CHx)p1-、-C(＝O)-O-(CHx)p1-、-(CHx)p1-C(＝O)-、-(CHx)p1-C(＝O)-O-、-(O-(CH2)p2-)p3-、-((CH2)p2-O-)p3-、-C(＝S)-、-C(＝S)-S-、-C(＝S)-NH-、-S-C(＝S)-、-S-C(＝S)-S-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-N(R4)-C(＝O)-N(R8)-、-N(R4)-C(＝O)O-、-N(R4)-C(＝O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：T尼托里，A昆兹，
申请(专利权)人：里珍纳龙药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US