【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术提供了抗病毒化合物及其蛋白质偶联物，以及治疗多种疾病、病症和病况的方法，包括施用所述抗病毒化合物及其蛋白质偶联物。
技术介绍
0、专利技术背景
1、流感是高度传染性疾病，其历史悠久，以大流行、流行病、死灰复燃和暴发为特征。尽管每年皆在进行疫苗接种工作，但流感感染仍会导致大量发病率和死亡率。
2、流感病毒由甲、乙和丙三种主要类型组成。基于编码表面糖蛋白(血凝素(ha)和神经氨酸酶(na)，其均是病毒附着以及进入宿主细胞所必需的)的两个基因的抗原区域中的等位基因变异，可将甲型流感病毒分成亚型。
3、血凝素是一种三聚体糖蛋白，其包含两个结构域，即，由受体结合位点组成的球状头部结构域(其经常发生抗原漂移)和茎区(其在各种流感病毒株中更为保守)。ha蛋白被合成为前体(ha0)，经过蛋白水解加工产生两个亚基(ha1和ha2)，此两个亚基彼此之间相互结合以形成茎/球状头部结构。ha1肽负责将病毒附着至细胞表面。ha2肽形成茎状结构，其可介导内体中病毒与细胞膜的融合，从而使核糖核蛋白复合物释放进入细胞质。
4、目前，有18种亚型由其血凝素蛋白(h1-h18)定义。18种ha可分为两组。组1由h1、h2、h5、h6、h8、h9、h11、h12、h13、h16、h17和h18亚型组成，组2包括h3、h4、h7、h10、h14和h15亚型。
5、尽管进行了数十载的研究，但还并未出现可广泛中和或抑制甲型流感病毒感染或减弱由甲型流感病毒引起的疾病的市售抗体或抗体-药物偶联物
6、专利技术摘要
7、本专利技术提供了可用于例如抗病毒治疗的化合物。在某些实施方案，所述化合物包括vx-787及其衍生物。在一个实施方案，本专利技术提供了抗体-药物偶联物，其包括偶联至有效载荷(例如，抗病毒化合物)、连接体-有效载荷(例如，连接体-抗病毒化合物)、和/或本专利技术所述的化合物的抗流感抗体或其抗原结合片段。
8、在某些实施方案，本专利技术提供了具有以下结构的化合物：
9、
10、其中l是连接体；ba是结合剂；r1是f，和r2是h；或者r1与r2环化形成稠合的5个原子组成的杂芳基环，所述5个原子组成的杂芳基环任选地被甲基取代；r3是h或ho-ch2-；cy是桥连的5或6个原子组成的环烷基，其中所述桥连基团是亚甲基或亚乙基；q是-o-或-o-nh-；其中当r3是h时，则q是-o-nh-；和k是从1至30的整数。
11、在某些实施方案，本专利技术提供了具有以下结构的连接体-有效载荷(例如，连接体-抗病毒化合物)：
12、
13、
14、或其药学上可接受的盐，其中l是连接体；r1是f，和r2是h；或者r1与r2环化形成稠合的5个原子组成的杂芳基环，所述5个原子组成的杂芳基环任选地被甲基取代；r3是h或ho-ch2-；cy是桥连的5或6个原子组成的环烷基，其中所述桥连基团是亚甲基或亚乙基；q是-o-或-o-nh-；和rg是活性基团部分(reactive moiety)。
15、在某些实施方案，本专利技术提供了具有以下结构的化合物：
16、
17、其中r1是f，和r2是h；或者r1与r2环化形成稠合的5个原子组成的杂芳基环，所述5个原子组成的杂芳基环任选地被甲基取代；r3是h或ho-ch2-；cy是桥连的5或6个原子组成的环烷基，其中所述桥连基团是亚甲基或亚乙基；和q是-o-或-o-nh-；其中当r3是h时，则q是-o-nh-。
18、在某些实施方案，本专利技术提供了具有以下结构的化合物：
19、
20、其中r1是f，和r2是h；或者r1与r2环化形成稠合的5个原子组成的杂芳基环，所述5个原子组成的杂芳基环任选地被甲基取代；r3是h或ho-ch2-；cy是桥连的5或6个原子组成的环烷基，其中所述桥连基团是亚甲基或亚乙基；和q是-o-或-o-nh-；其中当r3是h时，则q是-o-nh-。
21、在另一实施方案，本专利技术阐述了制备本专利技术所述有效载荷或化合物、连接体-有效载荷、或抗体-药物偶联物、以及组合物的方法。
22、在另一实施方案，本专利技术提供了治疗、预防、减少、或抑制受试者与如本专利技术所述的感染相关的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本专利技术所述的有效载荷(例如，抗病毒化合物)、连接体-有效载荷(例如，连接体-抗病毒化合物)、抗体-药物偶联物、或药物组合物。在某些实施方案，本专利技术提供了本专利技术所述的化合物或组合物，其用于治疗。在某些实施方案，本专利技术提供了本专利技术所述的化合物或组合物，其用于治疗有需要的受试者的流感感染。在某些实施方案，本专利技术提供了使用本专利技术所述的化合物或组合物在制备药物中的用途。在某些实施方案，本专利技术提供了使用本专利技术所述的化合物或组合物在制备用于治疗有需要的受试者的流感感染的药物中的用途。
技术实现思路
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1.药物偶联物，其具有下式所示结构：
2.根据权利要求1所述的药物偶联物，其具有式101所示结构。
3.根据权利要求2所述的药物偶联物，其中，R3是HO-CH2-。
4.根据权利要求2所述的药物偶联物，其中，R3是H，和Q是-O-NH-。
5.根据权利要求1所述的药物偶联物，其具有式201所示结构。
6.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，R1是F，和R2是H。
7.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，Cy是桥连的6个原子组成的环烷基。
8.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
9.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
10.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
11.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
12.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
13.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有
14.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
15.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
16.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
17.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
18.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，L是：
19.根据权利要求18所述的药物偶联物，其中，所述SP1间隔基团是：
20.根据权利要求18或19所述的药物偶联物，其中，所述SP2间隔基团选自由以下组成的组：
21.根据权利要求18-20任一项所述的药物偶联物，其中，(AA)n是缬氨酸-瓜氨酸、瓜氨酸-缬氨酸、缬氨酸-丙氨酸、丙氨酸-缬氨酸、缬氨酸-甘氨酸、甘氨酸-缬氨酸、谷氨酸-缬氨酸-瓜氨酸、谷氨酰胺-缬氨酸-瓜氨酸、或甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸。
22.根据权利要求18-21任一项所述的药物偶联物，其中，(AA)n-SP2选自由以下组成的组：缬氨酸-瓜氨酸-PABC、瓜氨酸-缬氨酸-PABC、谷氨酸-缬氨酸-瓜氨酸-PABC、谷氨酰胺-缬氨酸-瓜氨酸-PABC、甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸-N(H)-CH2-、缬氨酸-丙氨酸-PABC、缬氨酸-瓜氨酸-NH-(p-C6H4)-CH2-、缬氨酸-瓜氨酸-NH-(p-C6H4)-CH(CH3)O-、缬氨酸-丙氨酸-NH-(p-C6H4)-CH2-、或缬氨酸-丙氨酸-NH-(p-C6H4)-CH2OC(O)-。
23.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其选自由以下组成的组：
24.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，BA是抗体或其抗原结合片段。
25.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，BA是抗流感抗体或其抗原结合片段。
26.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，BA是抗血凝素抗体或其抗原结合片段。
27.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物或化合物，其中，BA是抗甲型流感组1抗体或其抗原结合片段。
28.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物或化合物，其中，BA是抗流感H1抗体或其抗原结合片段。
29.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物或化合物，其中，BA是抗甲型流感组2抗体或其抗原结合片段。
30.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物或化合物，其中，BA是抗流感H3抗体或其抗原结合片段。
31.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物或化合物，其中，BA是抗乙型流感抗体或其抗原结合片段。
32.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所述抗体-药物偶联物结合和/或抑制聚合酶碱性蛋白2(PB2)、和/或聚合酶碱性蛋白1(PB1)。
33.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物或化合物，其中，BA是抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含至少一个用于偶联的谷氨酰胺残基。
34.根据前述权利要求任一项所述的偶联物或化合物，其中，BA是抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含至少两个、三个或四个用于偶联的谷氨酰胺残基。
35.根据前述权利要求任一项所述的偶联物或化合物，其中，BA是抗体或其抗原结合片段，其中偶联是在EU编号系统中的两个Q29...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.药物偶联物，其具有下式所示结构：
2.根据权利要求1所述的药物偶联物，其具有式101所示结构。
3.根据权利要求2所述的药物偶联物，其中，r3是ho-ch2-。
4.根据权利要求2所述的药物偶联物，其中，r3是h，和q是-o-nh-。
5.根据权利要求1所述的药物偶联物，其具有式201所示结构。
6.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，r1是f，和r2是h。
7.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，cy是桥连的6个原子组成的环烷基。
8.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
9.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
10.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
11.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
12.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
13.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
14.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
15.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
16.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
17.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其具有下式所示结构：
18.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，l是：
19.根据权利要求18所述的药物偶联物，其中，所述sp1间隔基团是：
20.根据权利要求18或19所述的药物偶联物，其中，所述sp2间隔基团选自由以下组成的组：
21.根据权利要求18-20任一项所述的药物偶联物，其中，(aa)n是缬氨酸-瓜氨酸、瓜氨酸-缬氨酸、缬氨酸-丙氨酸、丙氨酸-缬氨酸、缬氨酸-甘氨酸、甘氨酸-缬氨酸、谷氨酸-缬氨酸-瓜氨酸、谷氨酰胺-缬氨酸-瓜氨酸、或甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸。
22.根据权利要求18-21任一项所述的药物偶联物，其中，(aa)n-sp2选自由以下组成的组：缬氨酸-瓜氨酸-pabc、瓜氨酸-缬氨酸-pabc、谷氨酸-缬氨酸-瓜氨酸-pabc、谷氨酰胺-缬氨酸-瓜氨酸-pabc、甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸-n(h)-ch2-、缬氨酸-丙氨酸-pabc、缬氨酸-瓜氨酸-nh-(p-c6h4)-ch2-、缬氨酸-瓜氨酸-nh-(p-c6h4)-ch(ch3)o-、缬氨酸-丙氨酸-nh-(p-c6h4)-ch2-、或缬氨酸-丙氨酸-nh-(p-c6h4)-ch2oc(o)-。
23.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其选自由以下组成的组：
24.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，ba是抗体或其抗原结合片段。
25.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，ba是抗流感抗体或其抗原结合片段。
26.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，ba是抗血凝素抗体或其抗原结合片段。
27.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物或化合物，其中，ba是抗甲型流感组1抗体或其抗原结合片段。
28.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物或化合物，其中，ba是抗流感h1抗体或其抗原结合片段。
29.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物或化合物，其中，ba是抗甲型流感组2抗体或其抗原结合片段。
30.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物或化合物，其中，ba是抗流感h3抗体或其抗原结合片段。
31.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物或化合物，其中，ba是抗乙型流感抗体或其抗原结合片段。
32.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所述抗体-药物偶联物结合和/或抑制聚合酶碱性蛋白2(pb2)、和/或聚合酶碱性蛋白1(pb1)。
33.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物或化合物，其中，ba是抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含至少一个用于偶联的谷氨酰胺残基。
34.根据前述权利要求任一项所述的偶联物或化合物，其中，ba是抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含至少两个、三个或四个用于偶联的谷氨酰胺残基。
35.根据前述权利要求任一项所述的偶联物或化合物，其中，ba是抗体或其抗原结合片段，其中偶联是在eu编号系统中的两个q295残基处进行；和k是2。
36.根据前述权利要求任一项所述的偶联物或化合物，其中，ba是抗体或其抗原结合片段，其中偶联是在eu编号系统中的两个q295残基和两个n297q残基处进行；和k是4。
37.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物，其中，ba是包含抗体重链的抗体或其抗原结合片段，其中偶联是在所述重链的c-端进行；和k是2。
38.根据权利要求29所述的药物偶联物或化合物，其中，偶联是经由所述抗体重链的所述c端的谷氨酰胺进行。
39.根据权利要求29所述的药物偶联物或化合物，其中，偶联是经由所述抗体重链的所述c端的llqga序列中的谷氨酰胺进行。
40.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：lcvr的三个lcdr，所述lcvr包含seq id no：26所示的氨基酸序列；和hcvr的三个hcdr，所述hcvr包含seq id no：18所示的氨基酸序列。
41.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：lcvr，所述lcvr进一步包含seq id no：26所示的氨基酸序列；和hcvr，所述hcvr进一步包含seq id no：18所示的氨基酸序列。
42.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物，其中，所述抗体包含：
43.根据前述权利要求任一项所述的药物偶联物或化合物，其中，ba是mab11729。
44.根据前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物，其具有选自下列所示结构：
45.药物组合物，其包含前述权利要求任一项所述的抗体-药物偶联物或化合物、以及药学上可接受的辅料、载体、或稀释剂。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中，将所述药物组合物进行配制以用于选自由以下组成的组的给药：口服、静脉内、腹腔内、吸入和鼻内。
47.治疗、预防、减轻或抑制受试者与感染相关的疾病、病症或病况的方法，其包含向所述受试者施用有效量的前述权利要求任一项所...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·尼托利，
申请(专利权)人：里珍纳龙药品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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