System.ArgumentOutOfRangeException: 索引和长度必须引用该字符串内的位置。 参数名: length 在 System.String.Substring(Int32 startIndex, Int32 length) 在 zhuanliShow.Bind()
【技术实现步骤摘要】
本披露涉及抗ckit抗体药物缀合物、及其用于消融有需要的患者(例如,造血干细胞移植受体)体内的造血干细胞的用途。序列表本申请含有已经以ascii格式电子递交的序列表,并且将该序列表通过引用以其整体特此并入。创建于2017年12月14日的所述ascii副本名称为pat057400-wo-pct_sl.txt并且大小为209,938字节。
技术介绍
1、ckit(cd117)是结合配体干细胞因子(scf)的单次跨膜受体酪氨酸激酶。scf诱导ckit的同源二聚化,这激活其酪氨酸激酶活性并通过pi3-akt和mapk途径两者进行信号传导(kindblom等人,am j.path.[美国病理学杂志]1998 152(5):1259)。ckit最初被发现为由猫逆转录病毒表达的截短形式的致癌基因(besmer等人,nature[自然]1986 320:415-421)。克隆相应的人基因证明ckit是iii类受体酪氨酸激酶的成员,该iii类受体酪氨酸激酶还包括flt3、csf-1受体和pdgf受体作为家族成员。ckit是造血细胞、生殖细胞、肥大细胞和黑素细胞发育所必需的。骨髓中的造血祖细胞(例如,造血干细胞(hsc))在细胞表面上表达高水平的ckit。此外,肥大细胞、皮肤中的黑素细胞和消化道中的cajal间质细胞表达ckit。
2、造血干细胞(hsc)能够在移植受体中再生所有血液和免疫细胞,因此具有很大的治疗潜力。造血干细胞移植广泛地用作白血病、淋巴瘤和其他威胁生命的疾病的疗法。然而,许多风险与这种移植有关,这些风险包括植入不良、免
技术实现思路
1、本披露提供了抗体药物缀合物,其中特异性结合人ckit的抗体或抗体片段(例如,fab或fab')任选地通过接头与药物部分(例如,细胞毒性剂)连接。那些抗体药物缀合物可以选择性地将细胞毒性剂递送至表达ckit的细胞(例如,造血干细胞),从而选择性地消融患者(例如,造血干细胞移植受体)体内的那些细胞。优选地,ckit抗体药物缀合物具有药代动力学特性,使得它在患者的循环中不会长时间地存在和/或有活性,因此它们可用于在造血干细胞移植之前调节造血干细胞移植受体。在一些实施例中,本文提供了缀合物,这些缀合物包含任选地通过接头与药物部分(例如,细胞毒性剂)连接的特异性结合ckit的抗体片段(例如,fab或fab')。令人惊讶的是,诸位专利技术人发现全长抗ckit抗体(例如,全长igg)、f(ab')2片段和其毒素缀合物引起肥大细胞脱粒,但抗ckit fab'或fab-毒素缀合物即使当交联和/或多聚化成较大的复合物(正如如果患者发展或具有识别fab片段的预先存在的抗药物抗体时可以观察到的)时也不会引起肥大细胞脱粒。本披露进一步提供了包含抗体药物缀合物的药物组合物、以及制备和使用此类药物组合物消融有需要的患者(例如,造血干细胞移植受体)体内的造血干细胞的方法。
2、在一个方面,本披露涉及具有式(i)的缀合物:
3、a-(lb-(d)n)y式(i);
4、其中:
5、a是特异性结合人ckit的抗体片段;
6、lb是接头;
7、d是细胞毒性剂;
8、n是从1至10的整数,并且y是从1至10的整数。
9、在一个方面,本披露涉及具有式(c)的结构的缀合物:
10、
11、其中a、l20、y和r2是如本文所定义的。
12、在一个方面,本披露涉及具有式(d)的结构的缀合物:
13、
14、其中a、l30、y、r1和r2是如本文所定义的。
15、在一个方面,本披露涉及具有式(e)的结构的缀合物:
16、
17、其中a、l40、y、x、r5和r6是如本文所定义的。
18、在另一个方面,本文提供了特异性结合人ckit的抗体和抗体片段(例如,fab或fab')。此类抗ckit抗体和抗体片段(例如,fab或fab')可以用于本文描述的任何缀合物中。
19、在一些实施例中,特异性结合人ckit的抗体或抗体片段(例如,fab或fab')是特异性结合人ckit的细胞外结构域(seq id no:112)的抗体或抗体片段(例如,fab或fab')。
20、在一些实施例中,特异性结合人ckit的抗体或抗体片段(例如,fab或fab')是特异性结合人ckit的结构域1-3中的表位(seq id no:113)的抗体或抗体片段(例如,fab或fab')。
21、在一些实施例中,特异性结合人ckit的抗体或抗体片段(例如,fab或fab')是表1中描述的抗体或抗体片段(例如,fab或fab')。
22、在一些实施例中,特异性结合人ckit的抗体或抗体片段(例如,fab或fab')包含seq id no:1的hcdr1;seq id no:2的hcdr2;seq id no:3的hcdr3;seq id no:16的lcdr1;seq id no:17的lcdr2;和seq id no:18的lcdr3。
23、在一些实施例中,特异性结合人ckit的抗体或抗体片段(例如,fab或fab')包含seq id no:4的hcdr1;seq id no:5的hcdr2;seq id no:3的hcdr3;seq id no:19的lcdr1;seq id no:20的lcdr2;和seq id no:21的lcdr3。
24、在一些实施例中,特异性结合人ckit的抗体或抗体片段(例如,fab或fab')包含seq id no:6的hcdr1;seq id no:2的hcdr2;seq id no:3的hcdr3;seq id no:16的lcdr1;seq id no:17的lcdr2;和seq id no:18的lcdr3。
25、在一些实施例中,特异性结合人ckit的抗体或抗体片段(例如,fab或fab')包含seq id no:7的hcdr1;seq id no:8的hcdr2;seq id no:9的hcdr3;seq id no:22的lcdr1;seq id no:20的lcdr2;和seq id no:18的lcdr3。
26、在一些实施例中,特异性结合人ckit的抗体或抗体片段(例如,fab或fab')包含seq id no:27的hcdr1;seq id no:28的hcdr2;seq id no:29的hcdr3;seq id no:42的lcdr1;seq id no:17的lcdr2;和seq i本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的缀合物或其药学上可接受的盐;
2.如权利要求1所述的缀合物,其中n是1、2、3、4、5、6、7或8。
3.如权利要求1所述的缀合物,其中y是1、2、3或4。
4.如权利要求1至3中任一项所述的缀合物,其中每个D是独立地选自以下的细胞毒性剂:澳瑞他汀、鹅膏蕈碱、美登木素生物碱或皂草素。
5.如权利要求1至4中任一项所述的缀合物,其中每个D是独立地选自以下的细胞毒性剂:澳瑞他汀、鹅膏蕈碱或美登木素生物碱。
6.如权利要求1至5中任一项所述的缀合物,其中每个D是独立地选自以下的细胞毒性剂:澳瑞他汀或鹅膏蕈碱。
7.如权利要求1至6中任一项所述的缀合物,其中每个LB独立地选自可切割的接头或不可切割的接头。
8.如权利要求1至7中任一项所述的缀合物,其中每个LB是可切割的接头。
9.如权利要求1至7中任一项所述的缀合物,其中每个LB是不可切割的接头。
10.一种具有式(C)的结构的缀合物:
11.如权利要求10所述的缀合物,该缀合物选自:
13.如权利要求12所述的缀合物,该缀合物选自:
14.一种具有式(E)的结构的缀合物:
15.如权利要求14所述的缀合物,该缀合物选自:
16.一种缀合物,该缀合物选自:
17.一种缀合物,该缀合物选自:
18.如权利要求1至17中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段特异性结合人cKIT的细胞外结构域(SEQ ID NO:112)。
19.如权利要求1至17中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段特异性结合人cKIT的结构域1-3中的表位(SEQ ID NO:113)。
20.如权利要求1至19中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段是Fab或Fab'。
21.如权利要求1至17或权利要求20中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段选自以下中的任一种:
22.如权利要求1至21中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段是人或人源化Fab或Fab'。
23.如权利要求1至9中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段是Fab',并且该接头(LB)与该Fab'的铰链区中的天然半胱氨酸残基附接。
24.如权利要求1至9中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段包含引入在恒定区中的至少一个非天然半胱氨酸,并且该接头(LB)与该非天然半胱氨酸附接。
25.如权利要求10至11或权利要求14至15中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段是Fab',并且L20与该Fab'的铰链区中的天然半胱氨酸残基附接。
26.如权利要求10至11或权利要求14至15中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段包含引入在恒定区中的至少一个非天然半胱氨酸,并且L20与该非天然半胱氨酸附接。
27.如权利要求12至13中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段是Fab',并且L30与该Fab'的铰链区中的天然半胱氨酸残基附接。
28.如权利要求12至13中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段包含引入在恒定区中的至少一个非天然半胱氨酸,并且L30与该非天然半胱氨酸附接。
29.如权利要求24、26或28中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段在以下位置中的一个或多个处包含半胱氨酸(所有位置根据EU编号):
30.如权利要求1至29中任一项所述的缀合物,其中该缀合物的半衰期小于约24-48小时。
31.如权利要求1至30中任一项所述的缀合物,其中该缀合物不诱导肥大细胞脱粒。
32.一种药物组合物,该药物组合物包含如权利要求1至31中任一项所述的缀合物,以及药学上可接受的载体。
33.如权利要求32所述的药物组合物,该药物组合物进一步包含另一种治疗剂。
34.如权利要求32所述的药物组合物,其中该组合物是冻干物。
35.一种消融有需要的患者体内的造血干细胞的方法,该方法包括向该患者给予有效量的如权利要求1至31中任一项所述的缀合物、或如权利要求32或33所述的药物组合物。
36.如权利要求35所述的方法,其中该患者是造血干细胞移植受体。
37.如权利要求36所述的方法,其中,在对该患者进行造血干细胞移植之前进行该方法。
38.一种调节造血干细胞移植患者的方法,该方法包括:向该患者给予有效量的如权利要求1至31中任一项所述的缀合物、或如权利要求32或33所述的药物组合物,并且在对该患者进行造血干...
【技术特征摘要】
1.一种具有式(i)的缀合物或其药学上可接受的盐;
2.如权利要求1所述的缀合物,其中n是1、2、3、4、5、6、7或8。
3.如权利要求1所述的缀合物,其中y是1、2、3或4。
4.如权利要求1至3中任一项所述的缀合物,其中每个d是独立地选自以下的细胞毒性剂:澳瑞他汀、鹅膏蕈碱、美登木素生物碱或皂草素。
5.如权利要求1至4中任一项所述的缀合物,其中每个d是独立地选自以下的细胞毒性剂:澳瑞他汀、鹅膏蕈碱或美登木素生物碱。
6.如权利要求1至5中任一项所述的缀合物,其中每个d是独立地选自以下的细胞毒性剂:澳瑞他汀或鹅膏蕈碱。
7.如权利要求1至6中任一项所述的缀合物,其中每个lb独立地选自可切割的接头或不可切割的接头。
8.如权利要求1至7中任一项所述的缀合物,其中每个lb是可切割的接头。
9.如权利要求1至7中任一项所述的缀合物,其中每个lb是不可切割的接头。
10.一种具有式(c)的结构的缀合物:
11.如权利要求10所述的缀合物,该缀合物选自:
12.一种具有式(d)的结构的缀合物:
13.如权利要求12所述的缀合物,该缀合物选自:
14.一种具有式(e)的结构的缀合物:
15.如权利要求14所述的缀合物,该缀合物选自:
16.一种缀合物,该缀合物选自:
17.一种缀合物,该缀合物选自:
18.如权利要求1至17中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段特异性结合人ckit的细胞外结构域(seq id no:112)。
19.如权利要求1至17中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段特异性结合人ckit的结构域1-3中的表位(seq id no:113)。
20.如权利要求1至19中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段是fab或fab'。
21.如权利要求1至17或权利要求20中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段选自以下中的任一种:
22.如权利要求1至21中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段是人或人源化fab或fab'。
23.如权利要求1至9中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段是fab',并且该接头(lb)与该fab'的铰链区中的天然半胱氨酸残基附接。
24.如权利要求1至9中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段包含引入在恒定区中的至少一个非天然半胱氨酸,并且该接头(lb)与该非天然半胱氨酸附接。
25.如权利要求10至11或权利要求14至15中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段是fab',并且l20与该fab'的铰链区中的天然半胱氨酸残基附接。
26.如权利要求10至11或权利要求14至15中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段包含引入在恒定区中的至少一个非天然半胱氨酸,并且l20与该非天然半胱氨酸附接。
27.如权利要求12至13中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段是fab',并且l30与该fab'的铰链区中的天然半胱氨酸残基附接。
28.如权利要求12至13中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段包含引入在恒定区中的至少一个非天然半胱氨酸,并且l30与该非天然半胱氨酸附接。
29.如权利要求24、26或28中任一项所述的缀合物,其中该抗体片段在以下位置中的一个或多个处包含半胱氨酸(所有位置根据eu编号):
30.如权利要求1至29中任一项所述的缀合物,其中该缀合物的半衰期小于约24-48小时。
31.如权利要求1至30中任一项所述的缀合物,其中该缀合物不诱导肥大细胞脱粒。
32.一种药物组合物,该药物组合物包含如权利要求1至31中任一项所述的缀合...
【专利技术属性】
技术研发人员:B·温,A·E·博伊塔诺,M·比尔热,S·E·塞利蒂,M·P·库克,C·芬纳,B·H·盖尔斯坦格尔,陈允豪,S·T·李赫夫利希,H·T·彭,S·H·施莱尔,K·蒂索,宇野哲郎,
申请(专利权)人:诺华股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。