【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
1.本文提供了3-((3-(4-(2-(异丁基磺酰基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(2-吗啉代乙基)咪唑烷-2,4-二酮及其药学上可接受的盐的新型配制品、其生产方法及其用途，包括在治疗眼部疾病和病症诸如睑板腺功能障碍(mgd)中的用途。
技术介绍
0、2.
技术介绍
1、人体泪膜由三层组成。粘液层包覆角膜，从而形成基础，因此泪膜可以粘附到眼睛上。中间水层提供水分，并向角膜供给氧气和其他重要的营养物质。脂质外层是油性膜，其密封眼上的泪膜并有助于防止下面各层的蒸发。
2、有助于泪膜的大部分脂质是在睑板腺中形成的，睑板腺是全泌型的外分泌腺，位于睑板内侧眼睑的边缘。睑板腺主要负责脂质的产生，并且这些腺体中异常的脂质分泌可影响泪膜的各种所需功能。例如，泪膜的脂质层防止蒸发，降低泪液的表面张力，从而防止泪液从睑缘溢出，并且泪膜脂质还在泪膜在眼表上的扩散能力方面起作用，从而影响眼睑和眼表之间的相互作用，以防止对任一表面的损伤。泪膜的所有这些特性均受睑板腺提供给眼表以并入泪膜中的脂质的影响。
3、睑板腺功能障碍可以导致脂质不足，从而使泪膜不稳定并引起泪膜破裂时间减少和蒸发过强型干眼(参见，例如，sullivan等人，ann.ny acad.sci.[纽约科学院年鉴]966,211-222,2002)。睑板腺功能障碍(mgd)也称为睑板腺炎、后部睑缘炎或睑板腺炎症，是睑板腺的一种慢性、弥漫性异常，其通常特征在于终末导管阻塞和/或腺体分泌物的质/量变化(
4、mgd的特征还在于脂质的熔点升高，引起脂质的固化以及睑板腺分泌的阻塞。这可导致囊肿、感染以及泪液中的脂质含量降低。
5、治疗睑板腺功能障碍的常用方法包括对眼睑缘热敷或施加热和压力以挤压腺体的机械治疗(例如，lipiflow)或甚至对睑板管进行机械探测。其他治疗包括向眼睑缘提供强脉冲光(ipl)处理或化学物质以引起泪液脂质熔融和分泌的红外设备。对于炎症，可以使用糖皮质激素，也可以使用抗生素如青霉素、强力霉素和四环素，但fda尚未批准将糖皮质激素和抗生素用于这种用途。另外，无论是因为副作用还是因为缺乏证实的功效，这些疗法都不适合长期使用。对于可以改善脂质质量和泪膜的针对睑板腺功能障碍的安全、有效的治疗的长期需求未得到满足。
6、肝脏x受体(lxr)是核受体超家族的配体激活的转录因子，首先由willy,p.j.等人,“lxr,a nuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway[lxr，一种定义独特的维甲酸反应途径的核受体],”genes&development[基因与发育]9:1033-1045(冷泉港实验室出版社(cold spring harbor laboratory press))进行了描述。lxr包含在表皮中高度表达的两个同种型(lxrα和lxrβ)。lxr在转录上调节脂质稳态中涉及到的许多过程，包括胆固醇转运和脂肪酸合成。例如，已有报道称硬脂酰辅酶a去饱和酶1(scd1)，即生物合成单不饱和脂肪酸所必需的酶，是lxr的直接转录靶标。参见shultz等人,genes&dev.[基因与发育]2000.14:2831-2838。受lxr的这些作用调节的其他生物途径包括刺激表皮脂质合成，表皮脂质合成可以增加角膜层中板层小体的形成、分泌和加工，从而导致形成调节角膜屏障通透性的层状膜。lxr还与炎症途径具有复杂的相互作用。虽然lxr可以在转录上下调许多炎性细胞因子，但是它本身也可以通过炎症途径下调。已经在诸如动脉粥样硬化的适应症中探索了lxr减轻炎症的能力，在这些适应症中巨噬细胞在病理上起作用。
7、总体而言，当前对睑板腺功能障碍的治疗不能从药理学上充分解决疾病的病因或病理，仍然需要新的治疗或疗法。
8、3.
技术实现思路
9、3-((3-(4-(2-(异丁基磺酰基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(2-吗啉代乙基)咪唑烷-2,4-二酮(“化合物1”)是一种具有生物活性的lxr激动剂，使得该化合物可用于治疗眼部疾病诸如mgd(参见，例如，实例3)。然而，其物理特性使得配制用于治疗用途(例如，在人类受试者中)的化合物1很困难。化合物1水溶性差，使得难以配制具有用于治疗用途的所期望化合物1浓度的化合物1的组合物。例如，发现化合物1在10mm乙酸盐，ph 4下的溶解度仅为0.025mg/ml，且在10mm乙酸盐，ph 5下的溶解度仅为0.001mg/ml。在ph 7(生理ph)下的10mm磷酸盐缓冲液中，发现化合物1的溶解度低于量化限值。此外，化合物1的熔化温度仅为118℃，这使得化合物1的热灭菌很困难。尽管存在这些挑战，但已经开发了化合物1的配制品，其可以用于例如治疗眼部疾病和病症，诸如干眼症和mgd。
10、因此，在各个方面，本专利技术提供了化合物1及其药学上可接受的盐的配制品、其生产方法、包含化合物1的配制品的试剂盒，以及使用这些配制品和试剂盒的方法，例如用于治疗眼部疾病和病症，诸如干眼症和睑板腺功能障碍(mgd)。
11、在一些方面，本专利技术提供了包含化合物1或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体，例如一种或多种基于蓖麻油的增溶剂的配制品。在一些实施例中，这些配制品是旨在局部施用于受试者眼睑的水性悬浮液(例如，通过受试者的手指或涂抹器施用于眼睑)。本专利技术的配制品及其组分的示例性特征描述于下文中的第5.2节和具体实施例1至203和229中。
12、在其他方面，本专利技术提供了包含本文所述配制品和容器的试剂盒，该容器例如为一次性或多次使用的滴瓶(droptainer)。试剂盒及其组分的示例性特征描述于下文中的第5.2节和具体实施例204至208中。
13、在其他方面，本专利技术提供了制备本文所述配制品和试剂盒的方法。示例性方法描述于下文中的第5.3节和具体实施例209至228中。
14、在另外的方面，本专利技术提供了激动受试者睑板腺中的lxr的方法、增加受试者眼睛中去饱和脂质与饱和脂质之比的方法、降低受试者的睑脂熔融温度和/或增加从受试者睑板腺的睑脂流出的方法，以及减少从受试者睑板腺的睑脂流出阻塞的方法，这些方法包括将一定量的本文所述化合物1的配制品施用于受试者，例如施用于受试者的眼睑(例如，通过受试者的手指或涂抹器施用于眼睑)。此类方法的示例性特征描述本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种配制品，所述配制品包含3-((3-(4-(2-(异丁基磺酰基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(2-吗啉代乙基)咪唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的配制品，其中所述3-((3-(4-(2-(异丁基磺酰基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(2-吗啉代乙基)咪唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐以至少0.1％w/w、至少0.3％w/w、至少0.5％w/w、至少1％w/w、或至少2％w/w、且不超过5％w/w、不超过4％w/w、不超过3％w/w、不超过2％w/w、或不超过1％w/w的量存在于所述配制品中。
3.如权利要求1至2中任一项所述的配制品，其中所述一种或多种药学上可接受的载体包含一种或多种基于蓖麻油的增溶剂，其中所述一种或多种基于蓖麻油的增溶剂以至少0.1％w/w、至少0.2％w/w、至少0.3％w/w、至少0.4％w/w、至少0.5％w/w、或至少1％w/w、且不超过5
4.如权利要求3所述的配制品，其中所述一种或多种基于蓖麻油的增溶剂包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油和/或聚氧乙烯35蓖麻油。
5.如权利要求1至4中任一项所述的配制品，其中所述一种或多种药学上可接受的载体包含一种或多种卡波姆，其中所述一种或多种卡波姆以至少0.1％w/w、至少0.2％w/w、至少0.3％w/w、至少0.4％w/w、或至少0.5％w/w、且不超过1％w/w、不超过0.9％w/w、不超过0.8％w/w、不超过0.7％w/w、不超过0.6％w/w、或不超过0.5％w/w的量存在于所述配制品中。
6.如权利要求5所述的配制品，其中所述一种或多种卡波姆包括B型卡波姆均聚物。
7.如权利要求1至6中任一项所述的配制品，其中所述一种或多种药学上可接受的载体包含一种或多种盐，其中所述一种或多种盐包括氯化钠，其以至少0.1％w/w、或至少0.2％w/w、且不超过0.5％w/w、不超过0.4％w/w、不超过0.3％w/w的量存在于所述配制品中，或者其中所述氯化钠以0.25％w/w的量存在于所述配制品中。
8.如权利要求1至7中任一项所述的配制品，其中所述一种或多种药学上可接受的载体包含一种或多种张力增强剂。
9.如权利要求8所述的配制品，其中所述一种或多种张力增强剂包括离子张力增强剂，其中所述离子张力增强剂是氯化钠。
10.如权利要求1至9中任一项所述的配制品，其中所述一种或多种药学上可接受的载体包含一种或多种保湿剂，其中所述一种或多种保湿剂包含甘油，其中所述甘油以至少0.5％w/w、或至少1％w/w、且不超过3％w/w、或不超过2％w/w的量存在于所述配制品中，或者其中所述甘油以1.5％w/w的量存在于所述配制品中。
11.如权利要求10至10中任一项所述的配制品，其中所述一种或多种保湿剂包括丙二醇或甘露醇，并且其中所述甘露醇以至少1％w/w、或至少2％w/w且不超过5％w/w、或不超过4％w/w的量存在于所述配制品中，或者其中所述甘露醇以3％w/w的量存在于所述配制品中。
12.一种配制品，所述配制品包含：
13.如权利要求12所述的配制品，所述配制品包含0.1％w/w、0.3％w/w、1％w/w或3％w/w的3-((3-(4-(2-(异丁基磺酰基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(2-吗啉代乙基)咪唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐，以及0.5％w/w、1％w/w或1.5％w/w聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
14.如权利要求1至3中任一项所述的配制品，其中将所述3-((3-(4-(2-(异丁基磺酰基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(2-吗啉代乙基)咪唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐辐射灭菌、γ辐照、或X射线辐照。
15.如权利要求1至14中任一项所述的配制品，其中所述配制品是用于施用于皮肤或眼睑的眼科配制品或局部配制品。
16.如权利要求1至15中任一项所述的配制品，所述配制品是水性悬浮液，其中所述水性悬浮液中的颗粒具有不超过20μm、不超过15μm、不超过10μm、不超过5μm、不超过3μm、不超过2μm、或不超过1μm、且至少0.5μm、至少0.6μm的D90粒径。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种配制品，所述配制品包含3-((3-(4-(2-(异丁基磺酰基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(2-吗啉代乙基)咪唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的配制品，其中所述3-((3-(4-(2-(异丁基磺酰基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(2-吗啉代乙基)咪唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐以至少0.1％w/w、至少0.3％w/w、至少0.5％w/w、至少1％w/w、或至少2％w/w、且不超过5％w/w、不超过4％w/w、不超过3％w/w、不超过2％w/w、或不超过1％w/w的量存在于所述配制品中。
3.如权利要求1至2中任一项所述的配制品，其中所述一种或多种药学上可接受的载体包含一种或多种基于蓖麻油的增溶剂，其中所述一种或多种基于蓖麻油的增溶剂以至少0.1％w/w、至少0.2％w/w、至少0.3％w/w、至少0.4％w/w、至少0.5％w/w、或至少1％w/w、且不超过5％w/w、不超过4％w/w、不超过3％w/w、不超过2％w/w、或不超过1％w/w的量存在于所述配制品中。
4.如权利要求3所述的配制品，其中所述一种或多种基于蓖麻油的增溶剂包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油和/或聚氧乙烯35蓖麻油。
5.如权利要求1至4中任一项所述的配制品，其中所述一种或多种药学上可接受的载体包含一种或多种卡波姆，其中所述一种或多种卡波姆以至少0.1％w/w、至少0.2％w/w、至少0.3％w/w、至少0.4％w/w、或至少0.5％w/w、且不超过1％w/w、不超过0.9％w/w、不超过0.8％w/w、不超过0.7％w/w、不超过0.6％w/w、或不超过0.5％w/w的量存在于所述配制品中。
6.如权利要求5所述的配制品，其中所述一种或多种卡波姆包括b型卡波姆均聚物。
7.如权利要求1至6中任一项所述的配制品，其中所述一种或多种药学上可接受的载体包含一种或多种盐，其中所述一种或多种盐包括氯化钠，其以至少0.1％w/w、或至少0.2％w/w、且不超过0.5％w/w、不超过0.4％w/w、不超过0.3％w/w的量存在于所述配制品中，或者其中所述氯化钠以0.25％w/w的量存在于所述配制品中。
8.如权利要求1至7中任一项所述的配制品，其中所述一种或多种药学上可接受的载体包含一种或多种张力增强剂。
9.如权利要求8所述的配制品，其中所述一种或多种张力增强剂包括离子张力增强剂，其中所述离子张力增强剂是氯化钠。
10.如权利要求1至9中任一项所述的配制品，其中所述一种或多种药学上可接受的载体包含一种或多种保湿剂，其中所述一种或多种保湿剂包含甘油，其中所述甘油以至少0.5％w/w、或至少1％w/w、且不超过3％w/w、或不超过2％w/w的量存在于所述配制品中，或者其中所述甘油以1.5％w/w的量存在于所述配制品中。
11.如权利要求10至10中任一项所述的配制品，其中所述一种或多种保湿剂包括丙二醇或甘露醇，并且其中所述甘露醇以至少1％w/w、或至少2％w/w且不超过5％w/w、或不超过4％w/...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·J·里德鲁埃霍，J·P·拉克什曼，S·K·M·拉亚班德拉，C·S·托勒，范艺，D·哈代，黄志红，J·C·洛伦，V·莫尔泰尼，D·肖，J·史密斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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