【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、几乎所有临床使用的造影剂都含有钆(gd作为三价gd(iii))，但是美国人口中相当大比例的患者(约10％)被认为由于长期暴露所产生的毒性而处于给予gd(iii)造影剂的风险中。另外，新的担忧是，基于gd(iii)的mri造影剂导致gd(iii)沉积到所有患者的大脑、骨骼和皮肤中。gd(iii)造影剂的替代品包括生物学相关的过渡金属离子，诸如高自旋fe(iii)配合物。
2、磁共振成像(mri)中的替代方法是开发利用铁作为内源金属离子的造影剂。含有fe(iii)作为三价铁的造影剂将提供对于无法耐受gd(iii)的患者来说成问题的gd(iii)造影剂的替代品。迄今为止报道的大多数fe(iii)mri造影剂含有简单的线性螯合物。有三种常用的配合物类型。研究最多的是含有具有苯酚和羧酸酯侧基的组合的乙二胺主链的类别，诸如ehbg(nn'-乙烯双[(2-羟基苄基)甘氨酸)。第二种类型含有聚氨基羧酸酯配体，诸如edta的fe(iii)配合物。第三种类型含有细菌铁载体，去铁胺(dfo)。所有这些配合物都具有缺点，包括缺乏可交换的水配体、适于ros生成的还原电位和/或合成修饰困难。此外，fe(iii)配合物的水溶液化学由与氢氧化物和桥接氧化物配体形成不溶性配合物主导。需要改进以获得fe(iii)配合物，该配合物不是通过微调氧化还原电位以稳定fe(iii)来产生ros的有效催化剂，而是水溶性的并且是期望的t1弛豫剂。
3、公开内容
4、本申请描述新型fe(iii)大环配合物，其具有带有第三阴离子辅
5、
6、其中高自旋fe(iii)与其螯合。本申请还描述新型fe(iii)大环配合物，其具有带有第三阴离子辅助基团的羟丙基侧基，用于改善体内mr成像。配合物具有以下一般结构：
7、
8、在一方面，本公开提供一种大环化合物，其具有i)包含至少一个杂原子作为配体供体的大环核和ii)作为大环核的取代基的至少一个侧基供体。当大环化合物与铁(iii)离子配位时，该大环化合物可以被称为配体。大环核具有包含碳原子和至少一个杂原子(例如，n原子)的环结构。如本文所使用的，“大环供体”是指当存在于大环化合物的大环核中时具有可用的孤电子对以贡献给fe(iii)中心的杂原子。例如，大环供体可以是氮原子(例如，叔胺、仲胺)。如本文所使用的，“侧基供体”是指当存在于大环化合物的大环核上的取代基中时具有可用的孤电子对以贡献给fe(iii)中心的杂原子。例如，侧基供体可以是含氮基团(例如，氨基、苯并咪唑、咪唑、苯胺、吡唑基、三唑、苯并三唑等)、含氧基团(例如，酮、醇、醇盐、酰胺、膦酸、羧酸等)。一些侧基供体，诸如例如羧酸、醇、咪唑或吡唑当与fe(iii)配合或在某些ph时可以去质子化。此类质子化和去质子化形式在本公开的范围内。例如，侧基供体可以是膦酸酯、次膦酸酯、酚盐或氧化物(例如，醇盐或酚盐)。
技术实现思路
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1.一种大环配合物，其包含大环核，具有以下结构：
2.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述一个或多个侧基基团中的至少一者或全部与所述大环核上的N共价结合。
3.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有与所述高自旋Fe(III)阳离子配合的至少一种水或至少一种氢氧化物。
4.根据权利要求1所述的大环配合物，其中Z1、Z2和Z3独立地选自：
5.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环核具有高自旋Fe(III)与之配合的以下结构：
6.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有以下结构：
7.一种组合物，其包含一种或多种根据权利要求1所述的大环配合物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物进一步包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
9.一种用于获得细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分的图像的方法，所述方法包括：
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述细胞、器官、脉管系统或组织是个体的一部分。
11.根据权利要求9所述的方法，
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述大环配合物是T1试剂。
13.一种大环配合物，其具有以下结构：
14.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述大环配合物进一步包含配位侧基基团或非配位侧基基团。
15.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述侧基基团中的至少一者在苄基位置或所述烷基基团通向所述侧基基团的杂原子的任何碳处被取代。
16.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述侧基基团选自：
17.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有至少一个开放配位位点。
18.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有与所述高自旋Fe(III)阳离子配合的至少一种水或至少一种氢氧化物。
19.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有以下结构：
20.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有以下结构：
21.根据权利要求20所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有以下结构：
22.一种组合物，其包含一种或多种根据权利要求13所述的大环配合物和药学上可接受的载体。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述组合物进一步包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
24.一种用于获得细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分的图像的方法，所述方法包括：
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述细胞、器官、脉管系统或组织是个体的一部分。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述图像使用磁共振成像(MRI)获得。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述大环配合物是T1试剂。
28.一种大环化合物，其具有以下结构：
29.根据权利要求28所述的大环化合物，其进一步包含配位侧基基团或非配位侧基基团。
30.根据权利要求28所述的大环化合物，其中所述侧基基团中的至少一者在苄基位置或所述烷基基团通向所述侧基基团的杂原子的任何碳处被取代。
31.根据权利要求28所述的大环化合物，其中所述侧基基团选自：
32.根据权利要求28所述的大环化合物，其中所述大环化合物具有至少一个开放配位位点。
33.根据权利要求28所述的大环化合物，其中所述大环化合物具有以下结构：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种大环配合物，其包含大环核，具有以下结构：
2.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述一个或多个侧基基团中的至少一者或全部与所述大环核上的n共价结合。
3.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有与所述高自旋fe(iii)阳离子配合的至少一种水或至少一种氢氧化物。
4.根据权利要求1所述的大环配合物，其中z1、z2和z3独立地选自：
5.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环核具有高自旋fe(iii)与之配合的以下结构：
6.根据权利要求1所述的大环配合物，其中所述大环配合物具有以下结构：
7.一种组合物，其包含一种或多种根据权利要求1所述的大环配合物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物进一步包含人血清白蛋白和/或葡甲胺。
9.一种用于获得细胞、器官、脉管系统或组织的至少一部分的图像的方法，所述方法包括：
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述细胞、器官、脉管系统或组织是个体的一部分。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述图像使用磁共振成像(mri)获得。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述大环配合物是t1试剂。
13.一种大环配合物，其具有以下结构：
14.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述大环配合物进一步包含配位侧基基团或非配位侧基基团。
15.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述侧基基团中的至少一者在苄基位置或所述烷基基团通向所述侧基基团的杂原子的任何碳处被取代。
16.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述侧基基团选自：
17.根据权利要求13所述的大环配合物，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·莫罗，E·M·斯尼德，P·伯恩斯，E·A·卡斯，J·雷蒙德，
申请(专利权)人：纽约州立大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：
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