治疗和预防癌症耐药性的方法技术

本文提供了使用FGFR信号传导拮抗剂和B‑raf拮抗剂来治疗诸如癌症的病理状况的联合治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗和预防癌症耐药性的方法相关申请的交叉引用本申请要求2014年6月13日提交的美国临时申请号62/011,854的权益，该临时申请的公开内容整体以引用方式并入本文中。领域本文提供使用FGFR信号传导拮抗剂来治疗诸如癌症的病理状况的联合治疗。背景癌症仍然是对人类健康的最致命威胁中的一种。在美国，癌症每年影响近130万新患者，而且是位列心脏病之后的第二大死因，占4例死亡中的大约1例。例如，乳腺癌是癌症中的第二常见的形式，且为美国女性中的第二大癌症杀手。另据预测，癌症会在5年内超过心血管疾病成为头号致死原因。实体瘤导致这些死亡中的大部分死亡。虽然在某些癌症的医学治疗中已有明显的进展，但是所有癌症的总体5年生存率在过去20年中仅提高了约10％。癌症或恶性肿瘤以不受控制的方式转移并快速生长，使得及时检出和治疗非常困难。对癌症药物抗性的相对快速获得仍然是成功的癌症疗法的一个主要障碍。大量用来阐明此类耐药性的分子基础的努力已经揭示了多种机制，包括药物外排、靶标的药物结合缺陷型突变体的获得、占用备选的存活途径和表观遗传改变。例如，RAF抑制剂用于靶向具有B-rafV600E突变的恶性黑素瘤；然而，它们的临床成功因获得性抗性而受阻。因此，需要新的治疗方法来成功解决癌细胞群中的异质性和对药物治疗具有抗性的癌细胞的出现。概要本文提供了使用FGFR信号传导拮抗剂和B-raf拮抗剂的联合治疗。在具体实施方案中，该联合治疗使用FGFR1信号传导拮抗剂和B-raf拮抗剂。尤其是，本文提供在个体中治疗癌症的方法，该方法包括向个体伴随施用(a)FGFR信号传导拮抗剂和(b)B-raf拮抗剂。在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂和B-raf拮抗剂的相应量有效增加癌症敏感性时段和/或延迟癌症对B-raf拮抗剂的抗性的产生。在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂和B-raf拮抗剂的相应量有效增强包括B-raf拮抗剂的癌症治疗的功效。例如，在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂和B-raf拮抗剂的相应量与包括施用有效量的B-raf拮抗剂而不施用(不存在)FGFR信号传导拮抗剂的标准治疗相比有效增强功效。在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂和B-raf拮抗剂的相应量与包括施用有效量的B-raf拮抗剂而不施用(不存在)FGFR信号传导拮抗剂的标准治疗相比有效增加应答(例如完全应答)。在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂和B-raf拮抗剂的相应量有效增加癌症敏感性和/或恢复对B-raf拮抗剂的敏感性。本文还提供治疗癌细胞的方法，其中个体中的癌细胞对用B-raf拮抗剂治疗有抗性，该方法包括向个体施用有效量的FGFR信号传导拮抗剂和有效量的B-raf拮抗剂。此外，本文提供在个体中治疗对B-raf拮抗剂有抗性的癌症的方法，该方法包括向个体施用有效量的FGFR信号传导拮抗剂和有效量的B-raf拮抗剂。本文提供增加敏感性和/或恢复对B-raf拮抗剂的敏感性的方法，该方法包括向个体施用有效量的FGFR信号传导拮抗剂和有效量的B-raf拮抗剂。本文还提供增强包括B-raf拮抗剂的癌症治疗在个体中的功效的方法，该方法包括向个体伴随施用(a)有效量的FGFR信号传导拮抗剂和(b)有效量的B-raf拮抗剂。本文提供在个体中治疗癌症的方法，其中癌症治疗包括向个体伴随施用(a)有效量的FGFR信号传导拮抗剂和(b)有效量的B-raf拮抗剂，其中该癌症治疗与包括施用有效量的B-raf拮抗剂而不施用(不存在)FGFR信号传导拮抗剂的标准治疗相比具有增强的功效。此外，本文提供在个体中延迟和/或预防癌症对B-raf拮抗剂的抗性的产生的方法，该方法包括向个体伴随施用(a)有效量的FGFR信号传导拮抗剂和(b)有效量的B-raf拮抗剂。本文提供治疗具有增加的对B-raf拮抗剂产生抗性的可能性的癌症个体的方法，该方法包括向个体伴随施用(a)有效量的FGFR信号传导拮抗剂和(b)有效量的B-raf拮抗剂。本文还提供在癌症个体中增加对B-raf拮抗剂的敏感性的方法，该方法包括向个体伴随施用(a)有效量的FGFR信号传导拮抗剂和(b)有效量的B-raf拮抗剂。本文还提供在癌症个体中延长B-raf拮抗剂的敏感性时段的方法，该方法包括向个体伴随施用(a)有效量的FGFR信号传导拮抗剂和(b)有效量的B-raf拮抗剂。本文提供在癌症个体中延长对B-raf拮抗剂的应答的持续时间的方法，该方法包括向个体伴随施用(a)有效量的FGFR信号传导拮抗剂和(b)有效量的B-raf拮抗剂。在任何所述方法的一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂是抗体抑制剂、小分子抑制剂、结合多肽抑制剂和/或多核苷酸拮抗剂。在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂是结合多肽抑制剂。在一些实施方案中，结合多肽抑制剂包含连接到Fc结构域的FGFR的胞外结构域的区(例如连接到免疫球蛋白铰链和Fc结构域的FGFR的胞外结构域的区)。在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂是FGFR1信号传导拮抗剂。在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂是FGFR2信号传导拮抗剂。在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂是FGFR3信号传导拮抗剂。在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂是FGFR4信号传导拮抗剂。在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂是小分子。在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂是抗体。在一些实施方案中，FGFR1信号传导拮抗剂仅结合和/或抑制FGFR1。在一些实施方案中，FGFR1信号传导拮抗剂结合和/或抑制FGFR1b、FGFR1c、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6和FGF10中的一个或多个。在一些实施方案中，小分子是N-[2-[[4-(二乙基氨基)丁基]氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，小分子是BGJ398(Novartis)、AZD4547(AstraZeneca)和/或FF284(Chugai/Debiopharm(Debio1347)。在一些实施方案中，FGFR1信号传导拮抗剂是抗FGF2抗体。在一些实施方案中，FGFR1信号传导拮抗剂是抗FGFR1抗体。在一些实施方案中，FGFR1信号传导拮抗剂是抗FGFR1-IIIb抗体。在一些实施方案中，FGFR1信号传导拮抗剂是抗FGFR1-IIIc抗体。在一些实施方案中，FGFR信号传导拮抗剂是能够结合多于一种FGFR多肽的抗FGFR抗体。在一些实施方案中，B-raf拮抗剂是索拉非尼、PLX4720、PLX-3603、GSK2118436、GDC-0879、N-(3-(5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺、维罗非尼(vemurafenib)、GSK2118436、RAF265(Novartis)、XL281、ARQ736、BAY73-4506中的一个或多个。在另外的实施方案中，B-raf拮抗剂是维罗非尼。在另外的实施方案中，B-raf拮抗剂是GSK2118436。B-raf拮抗剂可以是B-rafV600E选择性的。在一些实施方案中，已证实，患者的癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述个体伴随施用(a)FGFR信号传导拮抗剂和(b)B‑raf拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.13 US 62/011,8541.一种在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述个体伴随施用(a)FGFR信号传导拮抗剂和(b)B-raf拮抗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述FGFR信号传导拮抗剂和所述B-raf拮抗剂的相应量有效增加癌症敏感性时段和/或延迟癌症对所述B-raf拮抗剂的抗性的产生。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述FGFR信号传导拮抗剂和所述B-raf拮抗剂的相应量有效增加癌症敏感性和/或恢复对所述B-raf拮抗剂的敏感性。4.一种治疗癌细胞的方法，其中个体中的所述癌细胞对用B-raf拮抗剂治疗有抗性，所述方法包括向所述个体施用有效量的FGFR信号传导拮抗剂和有效量的所述B-raf拮抗剂。5.一种在个体中治疗对B-raf拮抗剂有抗性的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的FGFR信号传导拮抗剂和有效量的所述B-拮抗剂。6.一种增加敏感性和/或恢复对B-raf拮抗剂的敏感性的方法，所述方法包括向个体施用有效量的FGFR信号传导拮抗剂的拮抗剂和有效量的所述B-raf拮抗剂。7.一种增强包括B-raf拮抗剂的癌症治疗在个体中的功效的方法，所述方法包括向所述个体伴随施用(a)有效量的FGFR信号传导拮抗剂和(b)有效量的所述B-raf拮抗剂。8.一种在个体中延迟和/或预防癌症对B-raf拮抗剂的抗性的产生的方法，所述方法包括向所述个体伴随施用(a)有效量的FGFR信号传导拮抗剂和(b)有效量的所述B-raf拮抗剂。9.一种治疗具有增加的对B-raf拮抗剂产生抗性的可能性的癌症个体的方法，所述方法包括向所述个体伴随施用(a)有效量的FGFR信号传导拮抗剂和(b)有效量的所述B-raf拮抗剂。10.一种在癌症个体中增加对B-raf拮抗剂的敏感性的方法，所述方法包括向所述个体伴随施用(a)有效量的FGFR信号传导拮抗剂和(b)有效量的所述B-raf拮抗剂。11.一种在癌症个体中延长B-raf拮抗剂敏感性时段的方法，所述方法包括向所...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·M·尼夫，N·A·东佩，T·R·威尔森，J·赛特曼，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国,US