癌症治疗方法技术

本发明专利技术涉及通过向有需要的受试者投与EZH2抑制剂化合物和医药组合物来治疗癌症的方法。本发明专利技术还涉及所述化合物用于研究或其它非治疗性目的的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症治疗方法相关申请本申请要求以下各者的优先权和权益：2012年10月15日提交的美国临时申请第61/714,045号、2013年1月31日提交的美国临时申请第61/758,972号、2012年10月15日提交的美国临时申请第61/714,140号、2012年10月15日提交的美国临时申请第61/714,145号、2013年3月13日提交的美国临时申请第61/780,703号以及2013年3月14日提交的美国临时申请第61/786,277号。这些临时申请中的每一个的完整内容以其全文引用的方式并入本文中。
本专利技术大体上涉及癌症治疗领域，并且具体来说，治疗与SWI/SNF复合物相关的癌症(即，SWI/SNF介导的癌症)。更具体来说，本专利技术提供治疗、缓解、预防、减少或以其它方式改善与SWI/SNF复合物相关的癌症的症状的方法和组合物。
技术介绍
疾病相关的染色质修饰酶(例如，EZH2)在例如增生性病症、代谢障碍和血液病症的疾病中起一定作用。因此，需要研发能够调节EZH2的活性的小分子。
技术实现思路
本专利技术提供一种用于通过向有需要的受试者投与治疗有效量的EZH2抑制剂来治疗或缓解受试者的SWI/SNF相关癌症的症状的方法，其中所述受试者患有选自由以下组成的群组的癌症：脑和中枢神经系统癌、头颈癌、肾癌、卵巢癌、胰脏癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、肉瘤、乳癌以及前列腺癌。举例来说，SWI/SNF相关癌症的特征在于SWI/SNF复合物或SWI/SNF复合物的一或多种组分的降低表达和/或功能缺失。举例来说，受试者患有选自由以下组成的群组的癌症：成神经管细胞瘤、恶性横纹肌样肿瘤以及非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤。举例来说，所述一或多种组分选自由以下组成的群组：SNF5、ATRX和ARID1A。举例来说，所述功能缺失是由点突变、缺失和/或插入产生的功能缺失突变引起的。举例来说，受试者具有SNF5缺失。举例来说，受试者具有选自由以下组成的群组的ATRX突变：天冬酰胺(N)取代在SEQIDNO:5的氨基酸位置688处的野生型残基赖氨酸(K)(K688N)和异亮氨酸(I)取代在SEQIDNO:5的氨基酸位置366处的野生型残基蛋氨酸(M)(M366I)。举例来说，受试者具有选自由以下组成的群组的ARID1A突变：在SEQIDNO:11的氨基酸位置884处的野生型残基半胱氨酸(C)的无义突变(C884*)；赖氨酸(K)取代在氨基酸位置966处的野生型残基谷氨酸(E)(E966K)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1411处的野生型残基谷氨酰胺(Q)的无义突变(Q1411*)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1720处在野生型残基苯丙氨酸(F)处的移码突变(F1720fs)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1847处在野生型残基甘氨酸(G)之后的移码突变(G1847fs)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1874处在野生型残基半胱氨酸(C)处的移码突变(C1874fs)；谷氨酸(E)取代在氨基酸位置1957处的野生型残基天冬氨酸(D)(D1957E)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1430处的野生型残基谷氨酰胺(Q)的无义突变(Q1430*)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1721处在野生型残基精氨酸(R)处的移码突变(R1721fs)；谷氨酸(E)取代在氨基酸位置1255处的野生型残基甘氨酸(G)(G1255E)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置284处的野生型残基甘氨酸(G)的移码突变(G284fs)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1722处的野生型残基精氨酸(R)的无义突变(R1722*)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置274处在野生型残基蛋氨酸(M)处的移码突变(M274fs)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1847处在野生型残基甘氨酸(G)处的移码突变(G1847fs)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置559处在野生型残基P处的移码突变(P559fs)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1276处的野生型残基精氨酸(R)的无义突变(R1276*)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置2176处在野生型残基谷氨酰胺(Q)处的移码突变(Q2176fs)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置203处在野生型残基组氨酸(H)处的移码突变(H203fs)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置591处在野生型残基丙氨酸(A)处的移码突变(A591fs)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1322处的野生型残基谷氨酰胺(Q)的无义突变(Q1322*)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置2264处的野生型残基丝氨酸(S)的无义突变(S2264*)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置586处的野生型残基谷氨酰胺(Q)的无义突变(Q586*)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置548处在野生型残基谷氨酰胺(Q)处的移码突变(Q548fs)；以及在SEQIDNO:11的氨基酸位置756处在野生型残基天冬酰胺(N)处的移码突变(N756fs)。本专利技术还提供一种治疗或缓解有需要的受试者的SWI/SNF相关癌症的症状的方法，所述方法通过(a)测定从受试者获得的样品中的至少一个选自由神经元分化基因、细胞周期抑制基因和肿瘤遏制基因组成的群组的基因的表达水平；(b)选择在步骤a中的至少一种基因的表达水平降低的受试者；以及(c)向在步骤b中所选择的受试者投与有效量的EZH2抑制剂，由此治疗或缓解受试者的癌症症状。本专利技术进一步提供一种治疗或缓解有需要的受试者的SWI/SNF相关癌症的症状的方法，所述方法通过(a)测定从受试者获得的样品中的至少一个选自由刺猬路径基因、myc路径基因和组蛋白甲基转移酶基因组成的群组的基因的表达水平；(b)选择在步骤a中的至少一种基因的表达水平增加的受试者；以及(c)向在步骤b中选择的受试者投与有效量的EZH2抑制剂，由此治疗或缓解受试者的癌症症状。举例来说，所述癌症可以是成神经管细胞瘤、恶性横纹肌样肿瘤或非典型畸胎样横纹肌样肿瘤。举例来说，神经元分化基因是CD133、DOCK4或PTPRK。举例来说，细胞周期抑制基因是CKDN1A或CDKN2A。举例来说，肿瘤遏制基因是BIN1。举例来说，刺猬路径基因是GLI1或PTCH1。举例来说，myc路径基因是MYC。举例来说，组蛋白甲基转移酶基因是EZH2。本专利技术还提供一种通过使细胞与EZH2抑制剂接触来诱导神经元分化、细胞周期抑制或肿瘤遏制的方法。EZH2抑制剂的量可以足以增加至少一个选自由CD133、DOCK4、PTPRK、CKDN1A、CDKN2A以及BIN1组成的群组的基因的表达。本专利技术还提供一种通过使细胞与EZH2抑制剂接触来抑制刺猬信号传导的方法。EZH2抑制剂的量可以足以降低GLI1和/或PTCH1的表达。本专利技术还提供一种通过使细胞与EZH2抑制剂接触来诱导基因表达的方法。EZH2抑制剂的量可以足以诱导神经元分化、细胞周期抑制和/或肿瘤遏制。举例来说，所述基因可以是CD133、DOCK4、PTPRK、CKDN1A、CKDN2A或BIN1。本专利技术还提供一种通过使细胞与EZH2抑制剂接触来抑制基因表达的方法。EZH2抑制剂的量足以抑制刺猬信号本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗或缓解受试者的SWI/SNF相关癌症的症状的方法，包含向有需要的受试者投与治疗有效量的EZH2抑制剂，其中所述受试者患有选自由以下组成的群组的癌症：脑和中枢神经系统癌、头颈癌、肾癌、卵巢癌、胰脏癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、肉瘤、乳癌以及前列腺癌。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.10.15 US 61/714,140;2012.10.15 US 61/714,045;1.一种EZH2抑制剂在制备用于治疗或缓解癌症的症状的药物中的应用，所述癌症选自由以下组成的群组：恶性横纹肌样肿瘤和上皮样肉瘤；其中，所述EZH2抑制剂是：或其医药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述恶性横纹肌样肿瘤为非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤。3.根据权利要求1所述的应用，其中恶性横纹肌样瘤或上皮样肉瘤是SWI/SNF相关癌症，所述SWI/SNF相关癌症的特征在于SWI/SNF复合物或SWI/SNF复合物的一种或多种组分的表达降低或功能缺失。4.根据权利要求3所述的应用，其中所述一种或多种组分选自由以下组成的群组：SNF5、ATRX和ARID1A。5.根据权利要求3所述的应用，其中所述功能缺失是由点突变、缺失和/或插入产生的功能缺失突变引起的。6.根据权利要求1所述的应用，其中所述治疗包含向有需要的受试者投与治疗有效量的EZH2抑制剂；所述受试者患有SNF5的缺失。7.根据权利要求1所述的应用，其中所述治疗包含向有需要的受试者投与治疗有效量的EZH2抑制剂；所述受试者具有选自由以下组成的群组的ATRX突变：天冬酰胺(N)取代在SEQIDNO:5的氨基酸位置688处的野生型残基赖氨酸(K)(K688N)和异亮氨酸(I)取代在SEQIDNO:5的氨基酸位置366处的野生型残基蛋氨酸(M)(M366I)。8.根据权利要求1所述的应用，其中所述治疗包含向有需要的受试者投与治疗有效量的EZH2抑制剂；所述受试者具有选自由以下组成的群组的ARID1A突变：在SEQIDNO:11的氨基酸位置884处的野生型残基半胱氨酸(C)的无义突变(C884*)；赖氨酸(K)取代在氨基酸位置966处的野生型残基谷氨酸(E)(E966K)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1411处的野生型残基谷氨酰胺(Q)的无义突变(Q1411*)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1720处在野生型残基苯丙氨酸(F)处的移码突变(F1720fs)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1847处在野生型残基甘氨酸(G)之后的移码突变(G1847fs)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1874处在野生型残基半胱氨酸(C)处的移码突变(C1874fs)；谷氨酸(E)取代在氨基酸位置1957处的野生型残基天冬氨酸(D)(D1957E)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1430处的野生型残基谷氨酰胺(Q)的无义突变(Q1430*)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1721处在野生型残基精氨酸(R)处的移码突变(R1721fs)；谷氨酸(E)取代在氨基酸位置1255处的野生型残基甘氨酸(G)(G1255E)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置284处的野生型残基甘氨酸(G)的移码突变(G284fs)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置1722处的野生型残基精氨酸(R)的无义突变(R1722*)；在SEQIDNO:11的氨基酸位置274处在野生型残基蛋氨酸(M)处的移码突变(M274fs)；在...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨拉·K·克努森，纳塔利·沃霍里克，海克·凯尔哈克，
申请(专利权)人：EPIZYME股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US