生物标记物制造技术

本发明专利技术部分地针对选择性癌症治疗方案，其基于对编码MLL1的核酸中是否存在突变或对是否出现MLL1水平下降的检测。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开针对用于治疗癌症患者的新型个性化疗法、试剂盒、可传送形式信息和方 法。
技术介绍
热激蛋白90(HSP90)被公认是抗癌靶标。Hsp90是高丰度和必需蛋白质，担任分子 伴侣以确保客户蛋白的构象稳定性、形状和功能。伴侣的Hsp90家族由4个成员组成：位于 细胞溶质的Hsp90a和Hsp90 ，位于内质网的GRP94,以及位于线粒体的TRAP1。Hsp90是 构成约1% -2%全部蛋白的丰富细胞伴侣。 Hsp90在应激蛋白中是独特的，因为它对大部分多肽的生物发生是不必要的。 Hsp90与称为"客户蛋白"的癌蛋白形成复合体，所述蛋白是在生长控制、细胞存活和组织发 育中起关键作用的构象不稳定信号转导因子。这类结合防止这些客户蛋白降解。Hsp90客 户蛋白子集如Raf、AKT、磷酸AKT、OTK4和包括ErbB2在内的EGFR家族，是在参与细胞生长、 分化和凋亡中起关键作用的致癌信号分子，所述过程都是对癌细胞重要的过程。抑制Hsp90 的内源性ATP酶活性会破坏Hsp90-客户蛋白相互作用，导致其经泛素蛋白酶体通路降解。 Hsp90伴侣在其N末端结构域具有保守的ATP结合位点，属于小ATP酶亚家族，称 为DNA旋转酶、Hsp90、组氨酸激酶和MutL(GHKL)亚家族。Hsp90的陪伴（折叠）活性取决 于其就分离酶而言较弱的ATP酶活性。然而，显示Hsp90的ATP酶活性在其与称为伴侣分 子的蛋白相联后增强。因此，Hsp90蛋白在体内作为大的动态蛋白复合体的亚基。Hsp90对 真核细胞存活是必需的且在许多肿瘤中过表达。 Hsp90抑制剂妨碍HSP90协助新生多肽折叠和蛋白复合体正确组装或分解的功能 并抑制癌细胞生长、分化和生存。AUY922和HSP990是新型非格尔德霉素衍生Hsp90抑制剂 且在广泛突变和野生型人类癌症中显示显著抗肿瘤活性。 然而，Hsp90抑制剂的功效通过癌细胞响应Hsp90抑制而减少。先前研究显示热激 转录因子1 (HSF1)依赖性热激反应对调节限制Hsp90抑制剂功效的正反馈回路重要。HSF1 敲减（knockdown)与Hsp90抑制剂的组合对体外增殖和体内肿瘤生长产生显著抑制效果。 HSF1敲减还提高Hsp90抑制剂降解癌蛋白、诱导癌细胞凋亡、减少ERK通路活性的能力。 HSF1表达还在HCC中显著上调。 HSF1转录活性由Hsp90抑制剂诱导且通过上调保护性"热激"反应和其它转录程 序提供抗性机制。然而，HSF1是转录因子且在当前阶段无法成药。这促使我们鉴定HSF1 的关键可成药转录因子，其对Hsp90抑制剂诱导的HSF1转录活性重要。这些新鉴定的 HSF1-调节因子有助于理解HSF1转录功能如何调节。 大量证据表明患者基因图谱能决定患者对治疗性疗法的响应。考虑到有大量治疗 可用于患癌对象，确定可影响例如对特定药物反应的遗传因子能用于向患者提供个性化治 疗方案。这种个性化治疗方案向患者提供使治疗益处最大化的可能性，同时尽可能减少与 替代的或不太有效的治疗方案关联的相关副作用。因此，需要鉴定能用于预测患者是否可 能响应特定疗法的因子。
技术实现思路
本专利技术基于以下发现：H3K4甲基转移酶MLL1在癌细胞中的表达水平能用于选择 可能响应使用治疗有效量的至少一种化合物进行治疗的患癌对象，所述至少一种化合物靶 向、减少或抑制Hsp90的内源性ATP酶活性和/或经泛素蛋白酶体通路降解、靶向、减少或 抑制Hsp90客户蛋白。这类化合物称为"热激蛋白90抑制剂"或"Hsp90抑制剂"。适用于 本专利技术的Hsp90抑制剂示例包括但不限于格尔德霉素衍生物、坦螺旋霉素（Tanespimycin) (17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素）（也称为K0S-953和17-AAG);根赤壳菌素； 6-氯-9-(4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-2-基甲基）-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸盐（也称为CNF2024) ;IPI504 ;SNX5422 ;5-(2,4_ 二羟基-5-异丙基-苯基）-4-(4_ 吗啉-4-基甲 基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺（六1几922);和〇?)-2-氨基-7--4-甲基-7, 8-二氢-6H-吡啶并嘧啶-5-酮（HSP990); 或其药学上可接受盐。 特别地，发现患癌个体的样品中降低的MLL1水平能用于选择该个体是否响应 Hsp90抑制剂化合物5- (2, 4-二羟基-5-异丙基-苯基）-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异 噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922)或其药学上可接受盐的治疗。通过直接测定个体生物样 品中感兴趣的特定物质（如mRNA、cDNA、蛋白等），可完成确定步骤。 一方面，本专利技术包括选择性治疗患癌对象的方法，所述方法包括基于对象的MLL1 水平降低，向对象选择性施用治疗有效量的5-(2, 4-二羟基-5-异丙基-苯基）-4-(4-吗 啉-4-基甲基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922)或其药学上可接受盐。 另一方面，本专利技术包括选择性治疗患癌对象的方法，所述方法包括： a)测定对象的生物样品的MLL1水平；和 b)基于样品的MLL1水平降低，向对象选择性施用治疗有效量的5-(2,4_二羟 基-5-异丙基-苯基）-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922) 或其药学上可接受盐。 另一方面，本专利技术包括选择性治疗患癌对象的方法，所述方法包括： a)基于样品的MLL1水平降低，向对象选择性施用治疗有效量的5-(2, 4-二羟 基-5-异丙基-苯基）-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922) 或其药学上可接受盐。 另一方面，本专利技术包括选择性治疗患癌对象的方法，所述方法包括： a)测定对象生物样品的MLL1水平； b)之后基于对象的MLL1水平降低，选择对象用于5- (2, 4-二羟基-5-异丙基-苯 基）-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922)或其药学上可接 受盐的治疗；和 C)之后基于对象的MLL1水平降低，向对象施用治疗有效量的5-(2,4_二羟 基-5-异丙基-苯基）-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922) 或其药学上可接受盐。 另一方面，本专利技术包括选择性治疗患癌对象的方法，所述方法包括： a)测定对象生物样品的MLL1水平，其中出现MLL1水平降低表明对象响应Hsp90 抑制剂化合物5-(2, 4-二羟基-5-异丙基-苯基）-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异噁 唑-3-羧酸乙基酰胺（AUY922)或其药学上可接受盐治疗的可能性增加；和 b)之后基于对象样品的MLL1水平降低，选择对象用于Hsp90抑制剂化合物 5- (2, 4-二羟基-5-异丙基-苯基）-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基）-异噁唑-3-羧酸乙基 酰胺（AUY922)治疗。 另一方面，本专利技术包括选择患癌对象用于治疗的方法，所述方法包括测定对象 的生物样品的MLL1水平，其中出现MLL1水平降低表明对象响应Hsp90抑制剂化合物 5- (2, 4-二羟基-5-异丙基-苯基）-4- (4-吗啉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选择性治疗患癌对象的方法，所述方法包括基于对象的MLL1水平降低，向对象选择性施用治疗有效量的5‑(2,4‑二羟基‑5‑异丙基‑苯基)‑4‑(4‑吗啉‑4‑基甲基‑苯基)‑异噁唑‑3‑羧酸乙基酰胺(AUY922)或其药学上可接受盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·周，J·陈，C·威尔森，Y·陈，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH