本发明专利技术涉及一种液体药物组合物，其包括具有化学式(I)的络合物，其中M表示顺磁性金属的离子并且R1至R3、X1至X3和K1至K12是如在权利要求1中所定义的，所述组合物还包括1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的钙络合物。本发明专利技术还涉及所述组合物的制备方法以及涉及这种组合物的成像方法。。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及造影剂（特别是顺磁性金属离子螯合物，特别是用于磁共振成像）的 配制品并且涉及用于获得这些配制品的工业有效方法。
技术介绍
已知许多基于镧系（顺磁性金属）螯合物（特别是钆螯合物）的造影剂，例如描述 于文献US 4 647 447中。通常将这些产品汇集于术语GBCA (钆基造影剂，基于钆的造影剂 产品）之中。一些产品是可商购的，特别是基于大环螯合物，如钆特酸盐D0TA(1，4, 7, 10-四 氮杂环十二烷-N，Ν'，N〃，N"'-四乙酸）、钆特醇HPD03A和钆布醇D03A-布醇，以及线性 螯合物，如DTPA (二乙烯三胺五乙酸）、DTPA-BMA (钆双胺）或BOPTA (钆贝酸盐）。在本文 的剩余部分中将这些化合物无差别地称为"螯合物"或"螯合配体"。 其他产品（其中的一些正在开发之中）表示新一代的GBCA。可以特别提及的是大 环螯合物（如二环多氮杂大环甲酸（EP 0 438 206))或衍生自PCTA的大环螯合物（即至 少包括3, 6, 9, 15-四氮杂二环五癸-1 (15)，11，13-三烯-3, 6, 9-三乙酸的化学结 构）的络合物，如在文献 WO 93/11800、US 5 403 572、US 6 440 956 或 EP 1 931 673 中所 描述的。 在文献EP 1 931 673中描述的PCTA衍生的螯合配体络合物尤其具有以下优点： 相对易于用化学方法合成和具有比目前市场上的其他GBCA大的弛豫率（在水中的弛豫率Γι可达\ s ^，这种弛豫率对应于这些产品的效用并且因此对应于其造影能力。 镧系螯合物处于化学平衡的情况之中。因此存在不想要的顺磁性金属释放的风 险。因而导致本领域技术人员寻找限制此风险的技术方案以便完全安全地解决络合物在患 者体内的耐受性（特别是当顺磁性金属是钆时）的技术问题。由于在诊断检查过程中和/ 或用于指导和监测治疗性处理的效用通常重复给予造影剂，所以此问题格外棘手。 应该始终考虑新的GBCA的络合物耐受性问题，特别是在对于给予IRM造影产品而 言存在更明显的耐受性风险的情况下。自2006年以来，已经将一种称为NSF(肾源性系统 纤维化或纤维化皮肤病）的病理病症至少部分地与体内存在钆相联系。卫生当局已经就针 对某些类别的患者出售的含钆造影剂对此疾病做出警告。 事实上，镧系螯合物耐受性的此技术问题依然复杂且重要。 用于限制此风险的第一策略是选择具有尽可能最高的热力学稳定性和动力学稳 定性的络合物。这是因为络合物的稳定性越高，随着时间释放的镧系物的量将越受限。 用于改善钆螯合物耐受性的其他若干线路描述于现有技术中。文献US 5 876 695 公开了包括旨在补偿不想要的镧系物释放的过量的游离螯合物的配制品，过量螯合物络合 释放的镧系物（例如钆）。文献US 5 876 695具体描述了过量的线性螯合物，特别是游离 DTPA的过量的线性螯合物。此配制策略用于如IVIagnevistli'、Vasovist" SPrimovisili'的 产品。文献WO 2009/103744描述了一种类似的配制策略，基于添加精确量的游离螯合物， 以便具有很少过量的所述螯合物并且游离镧系物的浓度为零。 文献 EP 0 454 078、US 5 876 695 和 US 2004/0170566 描述了具有金属或碱土 金属（特别是钙、钠、锌或镁）的大环或线性配体的"弱"络合物的用途。由于所述大环或 线性配体与镧系物（特别是钆）之间的络合物"较强"（即，它们热力学更稳定），所以这些 "弱"络合物在游离镧系物的存在下经历金属转移。因此在钙、钠、锌或镁与镧系物之间发生 交换：镧系物通过配体以络合物形式捕获，而钙、钠、锌或镁被释放进溶液中。此配制策略自 身用于如Gadovist'、Omniscar^或OptilViarks的产品。应当指出的是，在这些文献的 实施例中，"弱"络合物的配体与活性钆络合物（即用作造影产品）的配体相同。这些文献 提及了使用两种不同配体的可能性，然而条件是"弱"络合物的稳定常数低于活性钆络合物 的稳定常数（具体参见US 5, 876, 695,第4栏，第52-58行）。 本申请人已经对大环螯合物的具体案例并且特别是如描述于EP 1 931 673中的 PCTA衍生的螯合物的具体案例进行了许多研究。就配制而言已经尝试应用各种已知方案， 但是已经证明这些方案在这些PCTA衍生的螯合物与顺磁性金属离子之间的络合物的精确 案例中不可能实施或在经济上是非赢利性的，或者在将其用于患者之前，在用于制造造影 产品的方法过程中和存储此产品的过程中，就保证不释放顺磁性金属离子（如钆）而言是 不能令人满意的。要考虑在内的一个重要因素是以下事实：虽然具有非常高的动力学稳定 性，但是这些络合物具有较低的热力学常数。 本申请人已经不想使用线性螯合配体，因为这些螯合物不足够稳定以保证在GBCA 的寿命期间不存在顺磁性金属离子的释放。其次，本申请人已经惊讶地注意到使用具有与 螯合物的化学结构接近的化学结构的大环螯合物也不能保证在配制品中不存在顺磁性金 属离子。使用市场上已经存在的配制品或现有技术文献的教导作为基础，对于配制顺磁性 金属螯合物络合物，强烈提议本领域技术人员仅仅使用这些络合物的游离的或与钙络合的 配体。 对于本领域技术人员而言，使用游离的螯合配体或处于金属或碱土金属（如钙） 的络合物形式的螯合配体是不希望的，该螯合配体具有比待配制的络合物的热力学稳定性 大的热力学稳定性，因为这将存在对于顺磁性金属有利于具有较高的热力学常数的螯合物 的顺磁性金属的交换风险。 通过克服此技术偏见本申请人已经能够针对PCTA衍生的顺磁性金属螯合物的耐 受性的技术问题提供解决方案。 本申请人已经能够证实大环螯合物（并且更具体地是D0TA)就由过量配体导致的 耐受性而言具有不同于线性螯合物（如DTPA)的行为。然而，由于上文解释的原因，本领域 技术人员已经被劝阻使用DOTA制备包括PCTA衍生的络合物的组合物。 的确，本申请人已经发现向包括PCTA衍生物的顺磁性金属络合物的组合物中添 加 DOTA (1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸）盐能够保证在配制品中不存在顺 磁性金属的释放，特别是在可注射溶液中以及在注射后的患者体内，同时在医学成像中保 留作为造影产品的性能水平。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个主题涉及一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包括 PCTA衍生的络合物并且还包括1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸的钙络合 物（优选地是1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸的一钙络合物（DOTA-Ca)或 1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸的二钙络合物（DOTA-Ca2))，并且游离顺磁 性金属的浓度小于Ippm (m/v)，优选小于0. 5ppm (m/v)。 在本文的剩余部分，表示具有化学式（I)的螯合配体与顺磁性金属之间的络合 物的一种替代方式称为"PCTA-顺磁性金属"。例如，除非另外指明，否则具有化学式（I) 的此螯合配体与钆离子之间的络合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种液体药物组合物，其包括具有化学式(I)的络合物：其中R1、R2和R3表示‑COOH，X1、X2和X3彼此独立地表示L‑Y，其中L表示C1‑C3亚烷基基团，优选(CH2)n，其中n＝1至3，Y表示‑CONH2、‑CO‑NR7R8或‑NR7‑CO‑R8，其中R7表示H或C1‑C6烷基基团或C1‑C6羟烷基基团，特别是C2‑C4羟烷基基团，有利地是‑CH2‑CH2OH、‑CHOH‑CH2OH、‑CH‑(CH2OH)2、‑(CH2)m‑(CHOH)p‑CH2OH，其中m＝1至3、p＝1至4并且m+p＝2至5或‑C‑(CH2OH)3并且R8表示C1‑C6烷基基团或C1‑C6羟烷基基团，特别是C2‑C4羟烷基基团，有利地是‑CH2‑CH2OH、‑CHOH‑CH2OH、‑CH‑(CH2OH)2、‑(CH2)m‑(CHOH)p‑CH2OH，其中m＝1至3、p＝1至4并且m+p＝2至5或‑C‑(CH2OH)3，条件是至少R7或R8表示C1‑C6羟烷基基团；D表示CH或N；E表示CH或N；F1表示CH或N；K1至K12各自独立地表示H、‑(CH2)j‑CH3或‑(CH2)i‑OH，其中j＝0至3并且i＝1至3，有利地是H，或者K3或K4与K5或K6，和/或K7或K8与K9或K10形成具有3至6个碳原子的环；并且M表示顺磁性金属的离子；或其对映异构体或非对映异构体(优选地选自RRS、RSR和RSS的非对映异构体)或其混合物，所述组合物还包括1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸的钙络合物，并且游离顺磁性金属的浓度小于1ppm(m/v)，优选小于0.5ppm(m/v)。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·梅迪纳，M·萨巴图，A·珀蒂，M·波尔，
申请(专利权)人：法国加柏公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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