具有吡啶甲酸酯基团的大环配体、其络合物及其医学用途制造技术

本发明专利技术涉及被至少一个吡啶甲酸酯基团取代的新颖的大环配体、具有通式(I)的化合物、以及还有其放射性络合物和其在医学成像和/或在治疗中、特别是在介入放射学中的用途。本发明专利技术还涉及一种用于制备根据本发明专利技术的配体的新颖方法，以及还有其制备中间体。在式(I)中，Y1、Y2和Y3独立地为‑C(O)OH基团或具有式(II)的基团，这些基团Y1、Y2和Y3中的至少一个为具有式(II)的基团。

Macrocyclic Ligands with Pyridine Carboxylate Groups, Their Complexes and Their Medical Applications

The present invention relates to novel macrocyclic ligands substituted by at least one pyridine carbamate group, compounds with general formula (I), as well as their radioactive complexes and their applications in medical imaging and/or treatment, especially in interventional radiology. The invention also relates to a novel method for preparing ligands according to the invention, as well as a preparation intermediate thereof. In Formula (I), Y1, Y2 and Y3 are independently C(O)OH groups or groups with Formula (II). At least one of these groups Y1, Y2 and Y3 is a group with Formula (II).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有吡啶甲酸酯基团的大环配体、其络合物及其医学用途
本专利技术涉及新颖的大环配体以及还有其络合物、特别是放射性络合物，及其在医学成像中和/或在治疗中、特别是在介入放射学中的用途。本专利技术还涉及一种制备诸如根据本专利技术的配体的新颖方法，以及还有其制备中间体。
技术介绍
肿瘤学中对靶向治疗和个人化治疗的需要已引起新治疗策略的发展，这些新治疗策略基于早期检测工具并结合更特定且更有效的载体化治疗。介入放射学是个体化医学中非常有前景的方向。其使得病变或肿瘤的精确诊断和/或其及时治疗结合在同一序列中，该结合通过图像来引导和控制。其被描述为微创手术并因此可作为门诊治疗进行，这使得节省许多花费高昂的住院治疗天数，并达到与常规手术通常可比的疗效。因此，介入放射学可代表对常规手术治疗的替代或补充。介入放射学允许接近位于身体内的病变或肿瘤来执行诊断动作(例如取样)或治疗动作。利用荧光镜检查、回波描记术、扫描器或MRI进行成像使得实现对医学操作的准确定位、引导和优化控制。因此，存在对可用在医学成像中和/或在治疗中、特别是在介入放射学中的新分子的需要。更具体而言，存在对配体的需要，这些配体可络合化学元素、具体地金属，以便获得可用在医学成像中和/或在治疗中、特别是在介入放射学中的络合物。此类配体尤其必须是稳定的且必须足够强地络合金属，使其到达其目标而不会扩散到其他诸如骨骼、肺和肾等敏感器官或组织中。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供用于络合化学元素、具体地放射性元素的新颖配体。本专利技术的目的还在于提供新颖络合物、具体地放射性络合物。本专利技术的目的在于提供在医学成像中和/或在治疗中、特别是在癌症治疗中特别有用的配体和/或络合物。本专利技术的目的还在于提供一种药物组合物，该药物组合物包含允许实现癌症的医学成像、靶向和/或治疗的络合物。本专利技术的目的在于提供一种用于制备这些配体的新颖方法。本专利技术涉及一种具有下式(I)的化合物：其中：-R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地表示H、(C1-C20)烷基基团或(C1-C20)亚烷基-(C6-C10)芳基基团；所述烷基、亚烷基和芳基基团可被一个或多个取代基取代，这些取代基选自有机酸官能团，优选地选自由-COOH、-SO2OH、-P(O)(OH)2和-O-P(O)(OH)2构成的组；-X1、X2和X3彼此独立地选自由以下构成的组：H、-C(O)N(Re)(Rd)、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和(C6-C10)芳基，其中Re和Rd彼此独立地为H或(C1-C20)烷基基团，所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子和/或一个或多个(C6-C10)亚芳基且可被(C6-C10)芳基取代；所述烷基、烯基、炔基和芳基基团可被一个或多个取代基取代，这些取代基选自有机酸官能团，优选地选自由-COOH、-SO2OH、-P(O)(OH)2和-O-P(O)(OH)2构成的组；-Y1、Y2和Y3彼此独立地表示C(O)OH基团或具有下式(II)的基团：其中：-这些基团Ri彼此独立地选自由以下构成的组：H、卤素、N3、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和(C6-C10)芳基，所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子和/或一个或多个(C6-C10)亚芳基且可被(C6-C10)芳基取代；所述烷基、烯基、炔基和芳基基团可被一个或多个取代基取代，这些取代基选自有机酸官能团，优选地选自由-COOH、-SO2OH、-P(O)(OH)2和-O-P(O)(OH)2构成的组；并且这些基团Y1、Y2和Y3中的至少一个为具有式(II)的基团；或其药学上可接受的盐。根据一个实施例，本专利技术涉及一种具有下式(I)的化合物：其中：-R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地表示H、(C1-C20)烷基基团或(C1-C20)亚烷基-(C6-C10)芳基基团；-X1、X2和X3彼此独立地选自由以下构成的组：H、-C(O)N(Re)(Rd)、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和(C6-C10)芳基，其中Re和Rd彼此独立地为H或(C1-C20)烷基基团，所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子和/或一个或多个(C6-C10)亚芳基且可被(C6-C10)芳基取代；-Y1、Y2和Y3彼此独立地表示C(O)OH基团或具有下式(II)的基团：其中：-这些基团Ri彼此独立地选自由以下构成的组：H、卤素、N3、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和(C6-C10)芳基，所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子和/或一个或多个(C6-C10)亚芳基且可被(C6-C10)芳基取代；并且这些基团Y1、Y2和Y3中的至少一个为具有式(II)的基团；或其药学上可接受的盐。本专利技术人已经由pyclene大环(3,6,9,15-四氮杂二环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯)开发了新配体-金属络合物(又称螯合物的络合物)，这些新配体-金属络合物不同地被乙酸酯和/或吡啶甲酸酯基团(6-亚甲基-2-吡啶羧酸)取代。该pyclene大环具有下式：出人意料地，根据本专利技术的络合物具有良好热力学稳定性以及良好动力学惰性。此外，同样出人意料地，本专利技术人已经发现：根据本专利技术的络合物可溶解于碘化油诸如其为由加柏公司(Guerbet)制造和出售且由罂粟油的碘化脂肪酸的乙酯构成。因此，根据本专利技术的溶解于碘化油诸如的络合物可尤其针对肝而载体化且可允许实现癌症、例如肝癌的可视化和/或治疗。这些络合物还具有良好的放射化学产率以便萃取到碘化油诸如中。它们具体地显示出放射性到碘化油诸如中的良好掺入和放射性溶液在体外试验中的良好稳定性。具体而言，载体化的特性、放射性元素的治疗效果和这些产物的良好耐受性的组合使之成为可能：提出一种安全且容易执行的治疗性癌症治疗。根据本专利技术的络合物利用碘化油诸如的载体化使之成为可能：特别是避免络合物的不良递送，同时降低健康器官、具体地健康肝或肝外器官中不良作用的风险，并且使之成为可能：在肿瘤中达到有效的放射性剂量。更具体而言，这种载体化有利于介入放射科医生在注射根据本专利技术的络合物之时的工作。例如，在利用荧光镜检查来监视的动脉内注射过程中，放射科医生的姿势将更加精确和安全，从而允许随着根据本专利技术的络合物被肿瘤吸收而调节络合物的递送速率。定义术语“配体”意指能够络合化学元素诸如金属、优选地放射性元素的化合物。根据一个实施例，在本专利技术意义内的配体是呈阴离子形式并且可络合呈阳离子形式的放射性元素，例如呈氧化态(III)的金属阳离子。根据本专利技术，具有式(I)的化合物为配体。术语“放射性元素”意指化学元素的任何已知的放射性同位素，不管它是天然的还是人工产生的。根据一个实施例，放射性元素选自钇和镧系放射性同位素。术语“镧系”表示选自下组的原子，该组由以下构成：镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钷(Pm)、钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)，铥(Tm)、镱(Yb)和镥(Lu)。术语“络合物”意指如上文定义的配体与化学元素、优选地如上文定义的放射性元素的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有以下通式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.24 FR 15633461.一种具有以下通式(I)的化合物：其中：-R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地表示H、(C1-C20)烷基基团或(C1-C20)亚烷基-(C6-C10)芳基基团；所述烷基、亚烷基和芳基基团可被一个或多个取代基取代，各取代基选自有机酸官能团；-X1、X2和X3彼此独立地选自由以下构成的组：H、-C(O)N(Re)(Rd)、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和(C6-C10)芳基，其中Re和Rd彼此独立地为H或(C1-C20)烷基基团，所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子和/或一个或多个(C6-C10)亚芳基且可被(C6-C10)芳基取代；所述烷基、烯基、炔基和芳基基团可被一个或多个取代基取代，各取代基选自有机酸官能团；-Y1、Y2和Y3彼此独立地表示C(O)OH基团或具有下式(II)的基团：其中：-各基团Ri彼此独立地选自由以下构成的组：H、卤素、N3、(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)炔基和(C6-C10)芳基，所述烷基、烯基和炔基基团可在其链中包含一个或多个杂原子和/或一个或多个(C6-C10)亚芳基且可被(C6-C10)芳基取代；所述烷基、烯基、炔基和芳基基团可被一个或多个取代基取代，各取代基选自有机酸官能团；并且各基团Y1、Y2和Y3中的至少一个为具有式(II)的基团；或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛莉安·勒菲尔，拉斐尔·特里皮耶，奥利维尔·卢梭，玛丽琳·贝莱，
申请(专利权)人：法国加柏公司，西布列塔尼大学，国家科学研究中心，
类型：发明
国别省市：法国,FR