合成碘佛醇的中间体有机碘化化合物的一锅制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法以及其制备中间体。更具体地，本发明专利技术涉及一种用于制备在造影产品碘佛醇的合成中可用作制备中间体的有机碘化化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成碘佛醇的中间体有机碘化化合物的一锅制备方法
本专利技术涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，以及还有其制备中间体。更具体地，本专利技术涉及一种用于制备在碘化造影剂碘佛醇的合成中用作制备中间体的有机碘化化合物的方法。
技术介绍
在专利US4,396,598中，碘佛醇被描述为非离子造影剂。目前，用于合成碘化造影剂的大多数方法，以及值得注意地涉及碘佛醇的方法使用具有下式的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸二氯化物(也称为DiCOCl)作为中间体产物：在合成碘化造影剂期间，需要进行冗长的分离和纯化步骤以便获得具有良好纯度的合成中间体。这些步骤大大增加了进行合成的时间，并且因此增加了在使用那些方法来制备造影剂中所涉及的成本。生产DiCOCl的步骤之一是用氯化剂如亚硫酰氯(也称为亚硫酰二氯(SOCl2))氯化(也称为氯化物形成)5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(AATI)的步骤。这种氯化是缓慢的步骤(超过7小时30分钟的反应时间)并且是耗能的，因为其在超过48℃的高温下进行。相对于AATI极过量的氯化剂意指动力学是更快的，但是使用此种过量从工业和环境的观点来看是不可接受的。实际上，与水接触的亚硫酰氯释放氯化氢(HCl)和二氧化硫(SO2)，它们是腐蚀性并且刺激性的气体。已经推荐使用催化剂用于这种氯化反应，以便能够在获得良好工业产率的同时减少所使用的SOCl2的量。用于制备DiCOCl的方法也受制于产生大量流出物的缺点，因为在由氯化步骤获得的DiCOCl的“沉淀”水解时使用了大量的水。作为实例，在申请EP0794937中，描述了每当量的AATI添加22.2至33当量的水(实例1至3)，或者在申请EP0773925中，描述了添加120当量的水用于水解亚硫酰氯(参见实例1-E)。最后，这些方法需要进行通过沉淀、过滤和干燥的纯化步骤，以便确保反应性是最佳的并且在随后步骤中的产率是竞争性的。还应注意，干燥步骤可能被证明是危险的，因为它具有放热降解的工业危险，并且因此必须在高度受控并且限制的条件下进行。在此氯化步骤之后，将DiCOCl酰化。该步骤是非常冗长的，因为它可能持续几十小时(有时高达70小时)。它还涉及通过排水和干燥的纯化和分离步骤以便获得碘化造影剂的合成中间体。干燥步骤存在以上强调的风险。此外，该步骤涉及使用极过量的某些试剂，这些试剂在某些情况下，不管是在其购买方面或者甚至其合成方面可以被证明是昂贵的。处理这些试剂中的某些(例如DiCOCl)还可能由于其粒度而引起问题。单独对于此酰化步骤而言，获得了限制到约87.5％的产率。氯化步骤的产率是约90.5％。氯化和酰化步骤的组合的产率因此是约79.2％。涉及酰化然后氯化的制备方法(也受制于与以上提及的那些相同的缺点)也是已知的。特别地，申请WO2012/175903描述了获得使用极过量的酰化剂获得的酰化的AATI。这种酰化的中间体化合物然后在被氯化之前被分离、过滤并且干燥。因此，需要一种用于制备碘化造影剂的改进方法。更具体地，需要一种用于制备碘化造影剂的方法，该方法可以在工业规模上应用，并且该方法是更经济、快速且安全的。若干专利描述了用于制备碘佛醇或其某些合成中间体的方法：US4,997,983、EP0484328(AATI制备方法)、EP0598751(用于由除了AATI之外的化合物制备碘佛醇合成中间体的方法，不使用乙酰氧基乙酰氯(也称为乙酸2-氯-2-氧代乙酯或AAC)并通过使用DMAC和氯乙酰氯(也称为CAC))、EP0640067(用于由除了AATI之外的化合物制备碘佛醇的方法)。其他描述了用于纯化这些化合物的方法：EP0618836、EP0646021、EP0863782、EP1551522、EP0700377、EP0470247、EP0907395、EP0515480。其他专利描述了这种合成的某些部分：EP2281807和EP2277846。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种用于制备有机碘化产物、并且更特别是碘化造影剂碘佛醇的合成中间体的方法，该方法使得能够克服以上提及的缺点。本专利技术的目的还是提供一种用于制备有机碘化化合物的方法，该方法可以在工业规模上应用，特别是一种安全、快速且经济的方法，该方法从环境的观点来看是可接受的。本专利技术的目的是提供一种用于制备有机碘化化合物(其是碘化造影剂碘佛醇的合成中间体)的方法，该方法具有良好的产率，并且特别是相比于已知方法具有更好的产率。因此，本专利技术涉及一种用于制备有机碘化化合物的方法，其包括以下步骤：a)将具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸酰化：以便获得中间体化合物Ya；然后b)将该中间体化合物Ya氯化以便获得有机碘化中间体化合物Yb；然后c)将该有机碘化中间体化合物Yb酰胺化以便获得中间体化合物Yc；然后d)将该中间体化合物Yc脱保护，进行这些步骤a)、b)、c)以及d)而不分离选自Ya和Yc的至少一种中间体化合物。出人意料地，诸位专利技术人已经实施了一锅法，该一锅法使得能够进行以下步骤：a)酰化、b)氯化、c)酰胺化以及d)脱保护，而不分离中间体化合物Ya和Yc中的至少一种，值得注意地不分离中间体化合物Ya和Yc。因此，进行AATI的酰化，然后接着直接进行所述酰化的AATI的氯化而不分离中间体化合物Ya，其本身接着是化合物Yb的酰胺化，优选不纯化该中间体化合物Yb，并且接着是化合物的Yc的脱保护而不分离该中间体化合物Yc。如根据本专利技术的一系列步骤a)酰化、b)氯化、c)酰胺化以及d)脱保护优选是在同一种反应介质中进行的，并且因此对应于一锅顺序。根据本专利技术的制备方法有利地使得能够避免中间体化合物如合成中间体化合物Ya和/或Yc的分离和纯化的步骤：减少或避免沉淀或洗涤溶剂的使用，以及还有相应母液的处理。因此，根据本专利技术的制备方法是更便宜、更快且更环境友好的。通常，该方法在步骤a)期间以及在步骤a)与b)之间没有添加中间体化合物Ya的非溶剂。“中间体化合物的非溶剂”应理解为意指中间体化合物不溶于其中(在25℃下溶解度小于0.1g/l、或甚至0.01g/l)并且当将非溶剂引入到反应介质中时其能够诱导中间体化合物沉淀的溶剂。水溶液(如水)是中间体化合物Ya的非溶剂的实例。步骤a)的溶剂包括二甲基乙酰胺，该方法可以在步骤a)与b)之间包括将中间体化合物Ya的溶剂添加到步骤a)结束时获得的反应介质中以便使其流化。具体地，在氯化剂的存在下进行的接下来的步骤b)通常导致在氯化剂与二甲基乙酰胺之间形成Vilsmeier络合物，这些络合物可能通过结晶使反应介质增稠。中间体化合物Yb的该溶剂典型地是用于步骤a)、b)、c)和/或d)的以下所述的溶剂之一(优选不含酰胺官能团的那些)，并且优选是碳酸丙烯酯。该方法可以包括，在步骤b)结束时：-将该中间体化合物Yb的非溶剂添加到步骤b)结束时获得的反应介质中，从而本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种有机碘化化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/na)将具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸酰化：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180802 FR 18572421.一种有机碘化化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)将具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸酰化：



以便获得中间体化合物Ya；
然后
b)将所述中间体化合物Ya氯化以便获得有机碘化中间体化合物Yb；
然后
c)将所述有机碘化中间体化合物Yb酰胺化以便获得中间体化合物Yc；
然后
d)将所述中间体化合物Yc脱保护，
进行所述步骤a)、b)、c)以及d)而不分离选自Ya和Yc的至少一种中间体化合物。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)通过具有以下通式(I)的化合物将所述具有下式(A)的2,4,6-三碘-5-氨基间苯二甲酸酰化：



R2-C(O)Cl(I)，
R2是-CH2-GP基团，其中，GP是选自卤化物、乙酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯的离去基团，
以便获得中间体化合物Ya；
然后
b)将所述中间体化合物Ya氯化以便获得具有以下通式(II)的有机碘化中间体化合物Yb：



R1是H或甲基、优选H，并且
R2是如以上所定义的，
然后
c)将所述有机碘化中间体化合物Yb酰胺化以便获得中间体化合物Yc；
然后
d)将所述中间体化合物Yc脱保护，
进行所述步骤a)、b)、c)以及d)而不分离选自Ya和Yc的至少一种中间体化合物。


3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法没有将所述中间体化合物Ya从步骤a)结束时获得的反应介质中分离的步骤。


4.如权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法没有将所述中间体化合物Yc从步骤c)结束时获得的反应介质中分离的步骤。


5.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，R2选自-CH2Cl和


6.如权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，进行所述步骤a)、b)、c)以及d)而不分离所述中间体化合物Ya和Yc。


7.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·佩林盖利，米里亚姆·佩塔，
申请(专利权)人：法国加柏公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR