本发明专利技术涉及医药学造影剂，特别涉及多聚糖醛酸为载体的活体染色造影剂及其制备方法和应用，以多聚糖醛酸为载体、甘露糖或甘露糖衍生物作为甘露糖受体（MBP）识别基团、顺磁性金属离子螯合物作为核磁共振造影基团制备了水溶性良好的大分子造影剂，提高了淋巴组织结合力，所合成的造影剂分子中引入的甘露糖或者甘露糖衍生物基团达到了与淋巴组织中富集的甘露糖受体结合的目的。同时，术前淋巴结显像，有助于术中前哨淋巴结定位和肿瘤精细外科手术过程中的淋巴清扫术，可以广泛用于乳腺癌、头颈癌、黑素瘤等术前前哨淋巴结定位上。可以同时满足活体检查以及核磁共振造影的要求，是优秀的双功能淋巴靶向造影剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及医药学造影剂，具体设及一种W多聚糖醒酸为载体的活体染色造影剂 及其制备方法和应用。
技术介绍
淋己系统是由淋己结和淋己管组成的网状结构，其分布与毛细血管和静脉血管大 致并行，遍布人体全身各部位。作为人体免疫系统重要组成部分，淋己系统在病菌的扩散 和癌症的转移上起了关键作用。研究表明，乳腺癌细胞、黑色素瘤细胞转移时，前哨淋己结 (SLN)首先发现转移癌细胞的可能性最大。转移癌细胞将SLN作为蓄积地，沿淋己管扩散侵 入周围各级淋己结，最终完成整个身体的癌细胞扩散。因此，淋己系统造影作为一种医疗检 测手段，对于癌转移的预防、诊断、各时期的评估界定和治疗有着重要意义。 近年来，淋己核磁共振成像（MRI)作为一种分辨率高的非创伤性技术获得了广泛 应用。由于淋己系统的独特的开放式结构和淋己液的单向流动，研制淋己系统的祀向性高 的造影剂从而获得高灵敏度和清晰度的淋己系统MRI图一直是医学影像学的研究热点。目 前临床使用的常用造影剂主要为小分子含礼造影剂（如马根维显），它可W用于血管强化 显影，但不能对前哨淋己结和淋己管特异显影；临床上使用另外一种组织特异性磁共振成 像造影剂是超小型超顺磁性氧化铁纳米颗粒扣SPI0)菲立磁（feridex)，主要用于肝脾磁 共振造影；所W至今，临床上还没有一种药物特异性的用于淋己系统和前哨淋己结。一系列 新型淋己祀向性MR造影剂的研究可W提高淋己系统绘图质量，为淋己结的定位、转移瘤分 期的评估、淋己管道功能性诊断如淋己水肿提供巨大帮助。 近10年来，肝、肿瘤、脑部等特殊部位的磁共振造影剂的研究取得了长足的发展， 如CN101637612公开的一种脂质-礼复合物作为呼吸道磁共振喷雾造影剂，CN101433726公 开的一种W碳纳米管为载体的礼磁共振造影剂，CN1943791A公开的W1，4,7，10-四氮杂环 十二烧为核的树形大分子为载体连接顺磁性金属制备的用于肿瘤祀向性大分子造影剂。 阳0化]在淋己祀向造影的造影机理研究方面，申请号201010023087. 6公开了W二氧化 娃纳米微球包载的礼磁共振造影剂，由于其粒径范围在50-200nm之间，可W被动地被毛细 淋己管吸收而不透过毛细血管。另外，W多糖为载体的淋己祀向造影剂的研究也是此类造 影剂开发的重要方面，如W右旋糖酢（即葡聚糖）为载体共价连接含有礼的馨合物（郭 国平等，多糖类大分子顺磁性金属配合物及其合成方法，中国专利申请号，200910063629. X，江涛等，祀向淋己系统造影剂的制备及其动物实验.中国科学：化学，2011(11):第 1712-1718页），大分子磁共振造影剂之所W没有用于临床，主要是因为二氧化娃纳米微球 和右旋糖酢（葡聚糖）对淋己细胞和巨隧细胞都没有特异性结合，它们是依据毛细淋己管 的上皮细胞裂隙大于毛细血管的上皮细胞裂隙，皮下注射后，通过淋己管内外渗透压的不 同，被动的将含有礼馨合物的大分子压到淋己管中，不具有主动祀向性，从而导致该造影剂 在淋己系统内的弛豫时间、信号强度和造影的持续时间不尽如意。甘露糖结合蛋白（MB巧 属于外源凝集素类受体蛋白的一种。运种高度存在于哺乳动物肺吞隧细胞、肝薄壁细胞和 非薄壁细胞、血清和淋己组织中的受体可w结合末端为甘露糖的糖蛋白，在淋己祀向造影 剂中引入甘露糖基团，可W使得造影剂具有主动祀向淋己组织的功能，具有广阔的应用前 旦 虽然淋己祀向核磁共振造影剂在临床医学上有重要需求，但近十年的研究，用右 旋糖巧、聚酷胺高分子、聚乙二醇高分子或多肤为载体的制备的淋己系统造影剂都没有进 入新药审批阶段，主要原因是上述使用的载体只能依靠材料的粒径大小祀向进入淋己系 统，却不具备与淋己细胞受体的结合作用，还不能从淋己的特异性受体的角度获得主动祀 向、快速进入、专一性强且停留时间长的造影剂。 理想的淋己祀向性造影剂需要满足=个条件，快的注射位点清除速率、长的淋己 驻留时间W及高的淋己结造影剂积累浓度。主动祀向和被动祀向兼具的淋己特异性造影剂 才能够满足W上特性。2013年美国FDA批准用于临床的lymphoseek是一种W淋己巨隧细 胞的甘露糖受体为主动祀向的祀点蛋白，是在右旋糖酢的分子上接有甘露糖片段和含有放 射性同位素得Tc的淋己祀向闪烁核素造影剂，实现了淋己结和淋己管的绘图与定位，该造 影剂特异性结合于淋己组织中，表明了造影剂中甘露糖基团与淋己巨隧细胞中富含的甘露 糖结合蛋白（MB巧受体结合策略的成功应用。但是，该核素造影剂虽然已应用临床，但与核 磁共振造影剂相比，仍然具有灵敏度低、放射性元素毒性大的缺点。虽然，CN101862461.B公 开了一种W透明质酸为载体的含礼大分子造影剂，希望通过淋己管具有的淋己管透明质烧 受体-1LYVE-1(Lymphaticvascularendothelialhyaluronanreceptor-1),达到主动革己 向淋己系统的作用，但是，该专利仅仅公开的透明质酸为载体的含礼大分子造影剂的制备 方法，并没有数据支持该造影剂可W主动祀向淋己系统，也没有数据支持透明质酸与淋己 管透明质烧受体-ULYVE-1)特异性结合。青岛大学医学院附属医院刘凤桐（新型特异性 染料SW作为头颈部淋己走行示踪剂的实验研究，:青岛大学，2010.)于新 西兰大白兔舌下粘膜分别注射甲苯胺蓝（TB)及右旋糖酢（40kDa)结合甲苯胺蓝的大分子 染料（SW)。解剖结果显示，二者均可使双侧颈部淋己结和淋己管清晰染色，而SW的染色时 间更长。组织切片检查显示SW在一小时后大部分由淋己窦进入巨隧细胞内。运种直观精 确的活体染料检查极大便利了淋己清扫术。但是该显影剂依然有代谢清除速率过高，不具 有淋己主动祀向性等缺点。 已经研究发现淋己细胞表面受体可W与多种酸性多糖结合（ParishCR，Cell Immunol. 1985Mar;91 (1) :201-14.)，海洋多糖、寡糖是不可多得的免疫活性分子，海洋多糖 来源的聚甘露糖醒酸和聚古罗糖醒酸具有强的提高免疫力和活性，而且，褐藻酸性多糖可 W通过免疫活性增强淋己巨隧细胞的吞隧能力（酸性憐酸酶ACP)。运些海洋褐藻多糖能够 增强甘露糖受体结合能力和巨隧细胞的吞隧能力，为研究专利技术主动祀向淋己系统的核磁共 振造影剂提供了可能。 本专利技术所述造影剂，同时具有甘露糖受体识别片段，顺磁性金属馨合剂W及活体 染剂基团，具有淋己主动祀向性，动物体内实验说明，它能准确确定肿瘤前哨淋己结状况， 术前淋己结显像，有助于术中前哨淋己结定位和肿瘤精细外科手术过程中的淋己清扫术， 可W广泛用于乳腺癌、头颈癌、黑素瘤等术前前哨淋己结定位上。可W同时满足活体检查W 及核磁共振造影的要求，是优秀的双功能淋己祀向造影剂。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术中存在不能主动祀向、进入慢、转移性不强W及停留时间过 长的问题，提供一种W多聚糖醒酸为载体的活体染色造影剂及其制备方法和应用。 淋己细胞表面受体可W与多种酸性多糖结合，海洋多糖、寡糖是不可多得的免疫 活性分子，海洋多糖来源的聚当前第1页1 2 3 4 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种多聚糖醛酸为载体的活体染色造影剂，其具有以下结构：以带有羧基的多聚糖醛酸为载体，所述载体上的6位羧基通过烷基、芳基或杂环基团为连接臂，分别与甘露糖受体MBP识别基团配体A、顺磁性金属螯合物配体B或活体染剂配体C结合，具有以下通式：其中：n1是整数、n2、n3和n4是正整数；X为O、N或S；linker为烷基、芳香基或杂环基；配体A为甘露糖受体MBP识别基团；配体B为顺磁性金属螯合物；配体C为活体染剂。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：江涛，万升标，张南，赵洺良，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东;37
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