一种用于治疗癌症的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种二氧化钛纳米粒子(TiO2)，及包含所述二氧化钛纳米粒子的用于非光动力疗法、非光热和非声动力疗法的药物组合物，所述二氧化钛纳米粒子可通过调节细胞内渗透压，上调通道蛋白αENaC，使细胞线粒体膜电位发生去极化，诱导线粒体孔蛋白VDAC1上调，造成Cyt‑c和ATP的流失，进一步激活caspase‑3，可显著促进肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤细胞的生长和增殖，使其细胞周期出现S期阻滞，而对正常细胞系的生物学功能无明显影响。本发明专利技术进一步提供了一种包含所述二氧化钛纳米粒子的抑制肿瘤的材料，以及所述二氧化钛纳米粒子及其药物组合物在治疗和预防癌症中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物治疗学领域，更具体的说，是属于癌症治疗领域。特别地，本专利技术 涉及一种包含纳米材料二氧化钛纳米粒子的用于非光动力疗法、非光热和非声动力疗法的 药物组合物、包含二氧化钛纳米粒子的抑制肿瘤的材料以及利用所述二氧化钛纳米粒子和 所述药物组合物来治疗和预防癌症，尤其是肝癌的方法。
技术介绍
2012年全球新增1400万癌症患者，两成以上在中国。2012年全球共新增癌症病 例1400万，820万人死亡，新增病例近一半在亚洲。2015年2月3日，世界卫生组织（WHO) 发布了《全球癌症报告2014》，这是6年来首篇概述全球癌症情况的报告。据WHO预测，全球 癌症病例将呈现迅猛增长态势，到2035年将达到2400万人。相比世卫组织的报告数据，中 国自己的数据形势更为严峻。在全国肿瘤登记中心发布的《2013中国肿瘤登记年报》中显 示：我国年新发癌症病例数309万例，250万人死亡，分别占全球总量的21. 9%和26. 8%。 中国庞大人口基数，令中国癌症新增病例和死亡人数均居世界首位，每分钟有6人被诊断 为恶性肿瘤。恶性肿瘤严重影响国民健康，其发病与各种环境和遗传因素相关，其中肝细胞 肝癌（Hepatocellular carcinorma，HCC)是我国常见的消化道恶性肿瘤。据世界卫生组织 统计数据显示，目前全球每年肝癌新发病例63万例，死亡人数约60万。在我国每年超过30 万新发患者，是死亡率居第二位的癌症"杀手"，常见于中年男性。因恶性度高、进展快，确诊 时大多已属中晚期，治疗难度大、死亡率高，诊断后未治疗患者中位生存期仅为6个月，5年 生存率小于5%。 肝癌的发病机制不清，可能与如下多种因素有关：病毒性肝炎与肝硬化、黄曲霉毒 素、其他化学致癌物、寄生虫等。近年来，随着分子生物学技术的不断进步，对HCC发病机制 的研究愈发深入。其发病机制可能与如下几方面相关：①抑癌基因，如WWOX基因 、Parkin 基因、RB基因等；②癌基因，如陷阱受体3、垂体瘤转化基因1 ;③生长因子，如HGF、TGF、血 小板源生长因子；④病毒相关基因，如HBV及HCV的主要功能蛋白编码基因。我国肝癌主要 致病因素是慢性乙型肝炎病毒（h印atitis B virus，HBV)感染，HBV-方面通过与免疫分 子相互作用影响机体免疫系统；另一方面通过其编码蛋白影响细胞增殖和肿瘤的发生，其 预后差的根本原因是HBV相关肝癌的发病机制至今未能明确、且缺乏有效的治疗方法。明 确肝癌尤其是HBV相关肝癌的发病机制一直是传染病防治研究中的关键领域之一，而有效 治疗肝癌的药物更是国内外多年研究探求的目标。 临床实践中只有约15%的肝癌患者适宜手术，且术后易复发；而放疗、化疗、瘤内 无水酒精注射等仅能限制肿瘤发展，无法逆转病情；肝移植术后长期应用免疫抑制剂使患 者极易复发，在发展中国家由于供体来源及费用问题仍难以推广；新型多靶点靶向治疗药 物索拉非尼，其研究对象主要为欧美白种人，在人种及致病因素之间与我国都存在明显差 异，更为关键的是价格昂贵，即使在国外也难以负担，在我国更无法成为晚期肝癌患者的常 规治疗方法。目前应用的多种药物以及多种给药方案，总体评价疗效并不理想，其复发率 高，5年生存期极低，缺乏有效的治疗方法。肝癌是我国当前和今后相当长时期内危害人民 健康的重要因素，揭示其发病机制、研发有效的药物是国民经济和社会发展中迫切需要解 决的关键科技问题。因此，治疗肝癌药物的研究也变得极为重要和迫切。 然而用化学疗法药物治疗癌症存在一些重大的不足，包括：i)药物对于正常组织 和肿瘤组织的非特异性毒性；ii)向靶细胞递送药物的无效率；以及iii)药物不合适的释 放。 二氧化钛作为一种重要的无机材料，被应用于各个领域。传统上，二氧化钛被广泛 应用于涂料、陶瓷、化妆品等领域。而作为一种活性材料，纳米结构的二氧化钛则被广泛应 用于传感器、电致变色显示、气相催化剂、燃料电池、锂离子电池、光伏、光电化学电池及光 催化等领域。与其他无机材料相比，二氧化钛具有几个优点：地球存储量大、低毒性、化学 和热力学稳定性及抗光腐蚀性。而纳米二氧化钛具有良好的紫外线吸收性能、小尺寸效应、 表面效应、量子尺寸效应及宏观量子隧道效应等，导致纳米微粒的热、磁、光、敏感特性和表 面稳定性等性能不同于常规粒子，可用于疾病的光动力学、光热及声动力学治疗，但并没有 发现纳米二氧化钛作为常规药物组合物用于治疗癌症，尤其是肝癌。
技术实现思路
本专利技术是基于申请人发现二氧化钛纳米粒子可调节细胞内渗透压，上调通道蛋 白a ENaC，使细胞线粒体膜电位发生去极化，诱导呼吸链关键蛋白ACSSl表达水平下调，线 粒体相关蛋白SirT3和VDACl的表达水平上调，造成Cyt-c和ATP的流失，并进一步激活 caspase-3,可显著促进肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤细胞的生长和增殖，使其细胞周期出现S 期阻滞，而对正常细胞系的生物学功能无明显影响。由此发现二氧化钛纳米粒子可以用于 癌症，尤其是肝癌的生物治疗。 因此本专利技术的一个方面提供了一种包含所述二氧化钛纳米粒子的药物组合物，优 选所述二氧化钛纳米粒子为10-15纳米的颗粒大小的二氧化钛纳米粒子。 所述药物组合物可用于治疗和预防以肿瘤生长、转移和血管生成为特征的人体或 动物体疾病，尤其是癌症，能够促进癌细胞的凋亡。优选所述治疗和预防方法不是光动力疗 法、光热和声动力疗法。 原则上，本专利技术所述的二氧化钛纳米粒子或包含二氧化钛纳米粒子的药物组合物 可治疗任何类型的癌症，并避免与药物抗性肿瘤相关的问题。例如本专利技术所述的二氧化钛 纳米粒子或包含二氧化钛纳米粒子的药物组合物可用于治疗肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、宫 颈癌、乳腺癌、头颈癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌、肠癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌、胰腺 癌、眼癌、骨髓癌、淋巴系统癌或甲状腺癌等癌症。优选用于治疗肝癌。 当用于治疗或预防上述癌症时，二氧化钛纳米粒子和/或其药物组合物可单独给 药或应用，也可与其它药物活性剂联合用药。因此本专利技术所述的药物组合物除二氧化钛纳 米粒子外还任选地可包含一种或多种其他对癌症有效的活性成分。优选其他对癌症有效的 活性成分为具有细胞毒性作用的可用于化疗的化合物，更优选其他对癌症有效的活性成分 为紫杉醇。 本专利技术所述的药物组合物还可以包含至少一个靶向部分，所述靶向部分为对通常 仅存在于癌细胞或肿瘤组织中的生物部分例如分子标志或结构（例如，基因、蛋白质）具有 优先的结合亲和力的分子。优选所述靶向部分为唾液酸，其专一性地与仅存在于肿瘤组织 或癌细胞表面的分子标志物唾液酸受体结合，使本专利技术的药物组合物能够特异性地靶向肿 瘤组织或肝癌细胞。更优选所述唾液酸与二氧化钛纳米粒子通过共价键缀合。 本专利技术的另一个方面提供了一种抑制肿瘤的材料，所述材料包含二氧化钛纳米粒 子，优选包含10-15纳米颗粒大小的二氧化钛纳米粒子。 本专利技术的再一个方面提供了二氧化钛纳米粒子在制备治疗癌症的药物组合物中 的应用，优选所述的药物组合物并非用于癌症的光动力疗法、光热和声动力疗法的药物组 合物，更加优选所述的二氧化钛纳米粒子的颗粒大小为10-15纳米。 进一步地，本专利技术还提供了二氧化钛纳米粒子及本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于包含二氧化钛纳米粒子，并且所述的药物组合物并非是用于癌症的光动力疗法、光热和声动力疗法的药物组合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：向国安，张锦前，
申请(专利权)人：广东省第二人民医院，
类型：发明
国别省市：广东;44