用Notch1抗体治疗癌症的方法技术

本发明专利技术提供了治疗癌症的方法。更具体而言，本发明专利技术提供了包括施用一定剂量的抗Notch1抗体的治疗癌症的方法。

Method for treating cancer with Notch1 antibody

The invention provides a method for treating cancer. More specifically, the present invention provides methods of treating cancer comprising administering a dose of an anti Notch1 antibody.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及癌症治疗领域。更具体而言，本专利技术提供了治疗癌症的方法，所述方法包括施用抗Notch1抗体。
技术介绍
在发达国家，癌症是导致死亡的最大原因之一，仅在美国每年就有超过一百万人被诊断出患有癌症并有500,000例死亡。总体估计，每3人中超过1人会在其生命期间发展某种形式的癌症。腺癌是始于腺(分泌)细胞的癌类型。腺细胞见于某些内脏器官的内衬组织中，并且在体内制造并释放物质，例如粘液、消化液或其他体液。腺癌包括但不限于乳腺、胰腺、肺、前列腺和结肠的癌。腺样囊性癌(ACC或AdCC)是腺癌的罕见形式，其往往出现在唾液腺中，但也可在身体的其他位置发现。ACC的特征通常在于进展缓慢的临床疗程并伴有多次局部复发和远端转移。最常见的转移部位是肺，但也在骨、肝脏、肾脏和脑中发现了转移。治疗通常由手术切除和/或辅助性术后放疗组成，而化疗通常用于治疗晚期的局部或转移疾病。癌症治疗已越来越多地从使用作用于全身的细胞毒性药物转向包括更多的靶向疗法，靶向疗法精确导向允许和支持失调的细胞生长和存活的机制。例如，肿瘤血管发生是肿瘤用来建立独立的血液供应的过程，是肿瘤生长的关键步骤。尝试靶向肿瘤血管发生已成为开发新的癌症疗法的重要策略，例如抗VEGF抗体阿伐他汀。在正常条件下，信号传导途径将细胞外信号与细胞核联系起来，导致直接或间接控制细胞生长、细胞分化、细胞存活和细胞死亡的基因的表达。在多种癌症中，信号传导途径失调，并可能与肿瘤发生和/或肿瘤进展有关。与人肿瘤发生有关的信号传导途径包括但不限于Notch途径、Ras-Raf-MEK-ERK或MAPK途径、PI3K-AKT途径、CDKN2A/CDK4途径、Bcl-2/TP53途径和Wnt途径。Notch信号传导途径是普遍保守的信号转导系统。在包括胚胎模式形成和后胚胎组织维持的发育过程中，其参与决定细胞命运。此外，Notch信号传导已被鉴定为是保持造血干细胞的关键因素。已将Notch途径与血液和实体肿瘤及癌联系起来。已显示，与肿瘤发生有关的多种细胞功能和微环境指示信号受到Notch途径信号传导的调节，包括细胞增殖、凋亡、粘附和血管发生(Leong等，2006,Blood,107:2223-2233)。此外，已显示Notch受体和/或Notch配体在多种人类癌症中发挥潜在的致癌作用(Leong等，2006,Blood,107:2223-2233；Nickoloff等，2003,Oncogene,22:6598-6608)。因此，已将Notch途径鉴定为潜在的癌症治疗靶点。随着药物发现和药物开发的发展，特别是在癌症领域，“一种药物适用所有人”的方法正在向“个体化用药”策略转变。个体化用药策略可以包括基于癌症生物标志物(包括预后标志物、药效学标志物和预测性标志物)的治疗方案。通常，预测性标志物评估肿瘤或癌对特定治疗剂有响应或敏感的可能性，并且使得可以鉴定和/或选择最可能获益于使用该治疗剂的患者。因此，需要设计新的靶向治疗策略，其能够克服目前的癌症治疗疗法的相对无效性。此外，明确需要开发出能够预测和/或鉴定肿瘤/癌是否会对特定试剂产生响应的测定方法。这一信息应当允许获得更佳的患者选择策略并且导致更佳的治疗功效。
技术实现思路
本专利技术的一方面提供了治疗受试者的腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。还提供了治疗受试者的腺样囊性癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。此外，提供了抑制腺癌或腺样囊性癌的生长的方法，所述方法包括使所述癌与有效量的Notch1结合剂接触。提供了减小腺样囊性癌的尺寸的方法，所述方法包括使所述癌与有效量的Notch1结合剂接触。提供了减小受试者的腺样囊性癌的尺寸的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。本专利技术的另一方面提供了减少患有腺癌的受试者的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。还提供了减少患有腺样囊性癌的受试者的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。在本文所述的专利技术的某些方面和实施方式中，腺样囊性癌是复发性的。在一些实施方式中，腺样囊性癌已转移。在本文所述的方法的一些实施方式中，腺癌或腺样囊性癌包含高水平的Notch1细胞内结构域(ICD)。在一些实施方式中，与预定水平的Notch1ICD相比，腺癌具有增加水平或升高水平的Notch1ICD。在一些实施方式中，与预定水平的Notch1ICD相比，腺样囊性癌包含高水平的Notch1ICD。在一些实施方式中，与预定水平的Notch1ICD相比，腺样囊性癌具有增加水平或升高水平的Notch1ICD。因此，本专利技术还提供了治疗受试者的腺癌或腺样囊性癌的方法，所述方法包括：确定所述癌是否具有与预定水平的Notch1ICD相比增加水平或升高水平的Notch1ICD，并向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。在本文所述的方法的一些实施方式中，腺癌包含影响Notch途径信号传导的突变。在一些实施方式中，腺癌包含Notch1突变。在一些实施方式中，腺样囊性癌包含影响Notch途径信号传导的突变。在一些实施方式中，腺样囊性癌包含Notch1突变。本专利技术还提供了治疗受试者的腺癌或腺样囊性癌的方法，所述方法包括：确定所述癌是否包含Notch1突变，并向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。在本文所述的方法的一些实施方式中，腺癌或腺样囊性癌包含Notch1突变，其中所述Notch1突变是错义突变、无义突变或移码突变。在一些实施方式中，Notch1突变是移码突变。在一些实施方式中，Notch1突变位于异二聚化(HD)结构域中。在一些实施方式中，Notch1突变位于反式激活结构域(TAD)中。在一些实施方式中，Notch1突变位于PEST结构域中。在一些实施方式中，Notch1突变是激活性突变。在一些实施方式中，Notch1突变增加Notch1信号传导。在一些实施方式中，Notch1突变增加Notch途径的信号传导。在本文所述的方法的一些实施方式中，突变产生非配体依赖性Notch1蛋白水解和激活。在一些实施方式中，突变移除C端PEST结构域并使Notch1ICD稳定化。在一些实施方式中，突变产生增加水平或升高水平的Notch1ICD。在一些实施方式中，Notch1突变位于Notch1基因中。在一些实施方式中，Notch1突变位于除Notch1基因外的其它基因中。本专利技术的另一方面提供了鉴定或选择患有腺癌或腺样囊性癌的受试者以用Notch1结合剂(例如抗Notch1抗体)进行治疗的方法。在一些实施方式中，鉴定或选择患有腺癌或腺样囊性癌的受试者以用抗Notch1抗体进行治疗的方法包括：确定所述癌是否具有Notch1突变。在一些实施方式中，方法包括：确定所述癌是否具有Notch1突变，如果所述癌具有Notch1突变，选择该受试者用抗Notch1抗体进行治疗。在一些实施方式中，鉴定或选择患有腺癌或腺样囊性癌的受试者以用抗Notch1抗体进行治疗的方法包括：确定所述癌是否具有高水平或升高水平的Notch1ICD。在一些实施方式中，方法包括：确定所述癌是否具有高本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗受试者的腺样囊性癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.07 US 61/949,511;2014.06.17 US 62/013,2261.一种治疗受试者的腺样囊性癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。2.一种减少患有腺样囊性癌的受试者的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。3.如权利要求2所述的方法，其中，所述疼痛是骨痛。4.一种抑制腺样囊性癌生长的方法，所述方法包括使所述癌与有效量的Notch1结合剂接触。5.一种减小腺样囊性癌的尺寸的方法，所述方法包括使所述癌与有效量的Notch1结合剂接触。6.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，所述腺样囊性癌具有与预定水平的Notch1细胞内结构域(ICD)相比增加或升高的水平的Notch1ICD。7.如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，所述腺样囊性癌包含Notch1突变。8.如权利要求7所述的方法，其中，所述Notch1突变是错义突变、无义突变或移码突变。9.如权利要求7或8所述的方法，其中，所述Notch1突变位于HD结构域中。10.如权利要求7或8所述的方法，其中，所述Notch1突变位于TAD结构域中。11.如权利要求7或8所述的方法，其中，所述Notch1突变位于PEST结构域中。12.如权利要求7～11中任一项所述的方法，其中，所述Notch1突变是激活性突变。13.如权利要求7～12中任一项所述的方法，其中，所述Notch1突变增加Notch1信号传导。14.如权利要求7～12中任一项所述的方法，其中，所述Notch1突变增加Notch1ICD的水平。15.一种治疗受试者的腺样囊性癌的方法，所述方法包括：(a)确定所述腺样囊性癌是否具有与预定水平的Notch1ICD相比增加或升高的水平的Notch1ICD；和(b)向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。16.一种治疗受试者的腺样囊性癌的方法，所述方法包括：(a)确定所述腺样囊性癌是否包含Notch1突变，和(b)向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。17.一种选择患有腺样囊性癌的受试者以用Notch1结合剂进行治疗的方法，所述方法包括：(a)确定所述腺样囊性癌中的Notch1ICD水平，和(b)如果所述腺样囊性癌具有与预定水平的Notch1ICD相比增加或升高的水平的Notch1ICD，则选择所述受试者以用Notch1结合剂进行治疗。18.一种选择患有腺样囊性癌的受试者以用Notch1结合剂进行治疗的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获取样品，(b)确定所述样品中的Notch1ICD水平，和(c)如果所述样品具有与预定水平的Notch1ICD相比增加或升高的水平的Notch1ICD，则选择该受试者以用Notch1结合剂进行治疗。19.一种选择患有腺样囊性癌的受试者以用Notch1结合剂进行治疗的方法，所述方法包括：(a)确定所述腺样囊性癌是否具有Notch1突变，和(b)如果所述腺样囊性癌具有Notch1突变，则选择所述受试者以用Notch1结合剂进行治疗。20.一种选择患有腺样囊性癌的受试者以用Notch1结合剂进行治疗的方法，所述方法包括：(a)从所述受试者获取样品，(b)确定所述样品是否具有Notch1突变，和(c)如果所述样品具有Notch1突变，则选择所述受试者以用Notch1结合剂进行治疗。21.如权利要求17～20中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的Notch1结合剂。22.如权利要求1～21中任一项所述的方法，其中，所述Notch1结合剂是特异性地结合人Notch1的抗体。23.如权利要求22所述的方法，其中，所述抗体特异性地结合人Notch1的细胞外结构域。24.如权利要求22或23所述的方法，其中，所述抗体特异性地结合人Notch1的细胞外结构域的非配体结合性近膜区。25.如权利要求24所述的方法，其中，Notch1受体的非配体结合性近膜区包含SEQIDNO:2。26.如权利要求22～25中任一项所述的方法，其中，所述抗体包含：包含RGYWIE(SEQIDNO:15)的重链CDR1，包含QILPGTGRTNYNEKFKG(SEQIDNO:16)的重链CDR2，和包含FDGNYGYYAMDY(SEQIDNO:17)的重链CDR3；以及包含RSSTGAVTTSNYAN(SEQIDNO:18)的轻链CDR1，包含GTNNRAP(SEQIDNO:19)的轻链CDR2，和包含ALWYSNHWVFGGGTKL(SEQIDNO:20)的轻链CDR3。27.如权利要求22～25中任一项所述的方法，其中，所述抗体是重组抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、双特异性抗体或包含抗原结合位点的抗体片段。28.如权利要求22～27中任一项所述的方法，其中，所述抗体包含：(a)与SEQIDNO:8或SEQIDNO:26具有至少90％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与SEQIDNO:14、SEQIDNO:32或SEQIDNO:38具有至少90％序列同一性的轻链可变区。29.如权利要求22～27中任一项所述的方法，其中，所述抗体包含：(a)SEQIDNO:8的重链可变区和SEQIDNO:14的轻链可变区；(b)SEQIDNO:26的重链可变区和SEQIDNO:32的轻链可变区；或(c)SEQIDNO:26的重链可变区和SEQIDNO:38的轻链可变区。30.如权利要求22～25中任一项所述的方法，其中，所述抗体与以ATCC专利保藏号PTA-9549保藏的质粒所编码的抗体包含相同的重链可变区和轻链可变区。31.如权利要求28～30中任一项所述的方法，其中，所述抗体是IgG1抗体、IgG2抗体、单克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体或包含抗原结合位点的抗体片段。32.如权利要求22～26中任一项所述的方法，其中，所述抗体是以ATCC专利保藏号PTA-9549保藏的质粒所编码的抗体。33.如权利要求22～26中任一项所述的方法，其中，所述抗体是以ATCC专利保藏号PTA-9405保藏的杂交瘤所产生的抗体的人源化版本。34.如权利要求22～26中任一项所述的方法，其中，所述抗体是OMP-52M51-H4L3。35.如权利要求1～34中任一项所述的方法，其中，所述腺样囊性癌是复发性的。36.如权利要求1～34中任一项所述的方法，其中，所述腺样囊性癌已从原始部位转移。37.如权利要求1～3或6～36中任一项所述的方法，其中，所述受试者具有与预定水平或正常水平相比升高的水平的乳酸脱氢酶(LDH)。38.如权利要求4或5所述的方法，其中，所述腺样囊性癌具有与预定水平或正常水平相比升高的水平的LDH。39.如权利要求1～38中任一项所述的方法，通过测量样品中的LDL水平来监视所述方法。40.如权利要求1～3、6～16或21～39中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用至少一种额外的治疗剂。41.如权利要求40所述的方法，其中，所述额外的治疗剂是化疗剂。42.如权利要求40所述的方法，其中，所述额外的治疗剂是额外的治疗性抗体。43.如权利要求1～3、6～16或21～42中任一项所述的方法，其中，所述受试者接受放射治疗。44.如权利要求43所述的方法，其中，所述受试者在用Notch1结合剂进行治疗之前接受放射治疗。45.如权利要求16、19或20～44中任一项所述的方法，其中，所述Notch1突变通过基于PCR的测定、微阵列分析或核酸测序...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·杜邦，A·M·卡保恩，B·坎西拉，
申请(专利权)人：昂考梅德药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US