治疗癌症的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及VEGF结合剂、DLL4结合剂、VEGF/DLL4双特异性结合剂，以及使用所述试剂治疗诸如癌症，特别是胰腺癌、结肠直肠癌、和子宫内膜癌等疾病的方法。还提供了使用包含VEGF/DLL4双特异性试剂和一种或多种化疗剂(例如，吉西他滨和

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求于2015年9月23日提交的美国临时申请号62/222,505的优先权，此处将其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术大体上涉及使用结合VEGF、DLL4或同时结合VEGF和DLL4的抗体和其他试剂(特别是抗VEGF/抗DLL4双特异性抗体)，可选地，与另外的治疗剂组合治疗癌症，特别是结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌和子宫内膜癌的方法。本专利技术还涉及包含所述组合物的组合物和试剂盒。
技术介绍
结肠直肠癌是美国最常见的癌症类型之一。根据美国国家癌症研究所的数据，截至2015年，每年有超过132,000人患有结肠癌。19人中约有1人，或略大于5％的美国人，在他们的有生之年会患上结肠癌或直肠癌。根据美国国家癌症研究所2010年至2012年的数据，大约1.3％的女性在其有生之年会被诊断为卵巢癌。2016年，美国国家癌症研究所估计将有超过60,000例卵巢癌新病例和超过24,000例卵巢癌死亡病例。胰腺癌尽管仅占所有癌症诊断的2％，但在美国，其在癌症死亡诱因中排名第五。根据美国国家癌症研究所的统计，截至2015年，每年有超过48,000人被诊断患有胰腺癌，并且有超过40,000人死于胰腺癌。子宫内膜癌是由子宫内层引起的另一种常见类型的癌症。根据美国国家癌症研究所的数据，截至2015年，美国每年有超过54,000例子宫内膜癌患者被诊断出来。根据美国国家癌症研究所的报告，子宫内膜癌是美国最常见的妇科恶性肿瘤，占女性所有癌症的6％。癌症药物研究的焦点正在转向针对人类癌症中涉及的基因、蛋白质和途径的靶向治疗。需要可为癌症患者提供治疗益处的靶向信号传导途径的新试剂和靶向多途径的试剂的新组合。因此，破坏多个信号传导途径的生物分子(例如双特异性抗体)是癌症新治疗剂的潜在来源。信号传导途径通常将细胞外信号连接至细胞核，其引起直接或间接控制细胞生长、分化、存活和死亡的基因的表达。在黑素瘤以及各种癌症中，信号传导途径失调，并可能与肿瘤发生和/或进展有关。涉及人类肿瘤发生的信号传导途径包括但不限于Notch途径、VEGF途径、Ras-Raf-MEK-ERK或MAPK途径、PI3K-AKT途径、CDKN2A/CDK4途径，Bcl-2/TP53途径和Wnt途径。血管生成在包括实体瘤和转移瘤在内的多种疾病的发病机理中起重要作用。新血管的产生对于为肿瘤的生长和扩散提供氧气和营养物质是必要的，因此血管生成是癌症治疗剂的良好靶标。血管生成涉及作为血管生成活化剂的蛋白家族，其包括血管内皮生长因子(VEGF-A)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-E及其各自的受体(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)。VEGF-A也称为VEGF或血管渗透性因子(VPF)，存在于由单VEGF基因的mRNA的选择性剪接产生的几种同种型中，其中VEGF165是最具生物学相关性的同种型。抗VEGF抗体在体外和体内显示抑制肿瘤细胞的生长。人源化抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗(AVASTIN)已经开发并在美国批准为癌症治疗剂。Notch信号传导途径是通用的保守性信号转导系统。它涉及发育过程中的细胞命运决定，包括胚胎形成和胚胎后组织维持。此外，Notch信号传导已被鉴定为维持造血干细胞的关键因素。Notch途径已经与血液和实体肿瘤以及癌症的发病机理相关联。已显示与肿瘤发生相关的许多细胞功能和微环境信号受Notch途径信号传导的调节，其包括细胞增殖、凋亡、粘附和血管生成(Leong等，2006，Blood，107：2223-2233)。此外，已显示Notch受体和/或Notch配体在许多人类癌症中发挥潜在的致癌作用，包括急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和皮肤癌(Leong等，2006，Blood，107：2223-2233)。Δ样4配体(DLL4)是Notch途径的重要组分，并且已被鉴定为癌症治疗的靶标。DLL4是Notch配体，其特征在于N端结构域、Δ/Serrate/Lag-2(DSL)结构域和胞外结构域内的串联EGF样重复序列。据报道，DLL4由VEGF诱导并且DLL4可以作为血管增殖的负反馈调节剂。已显示抗DLL4抗体增强血管生成发芽和分支，这导致非生产性血管生成和减少的肿瘤生长(Noguera-Troise等，2006，Nature，444：1032-1037)。此外，抗DLL4抗体，登西珠单抗(也称为OMP-21M18或21M18)，已显示在异种移植肿瘤模型中抑制肿瘤生长并降低癌干细胞的频率(Hoey等，2009，CellStemCell，5：168-177；美国专利号7,750,124)。尽管在开发用于癌症治疗的单克隆抗体方面已经取得了重大进展，但仍有很大的进一步改善的潜力。具有增强的效力和/或减少的副作用(例如毒性)的一类抗体分子是双特异性抗体。早期双特异性分子主要使用两种抗体的化学交联产生，或者是杂交性杂交瘤或“四交瘤(quadromas)”。一个成功的四交瘤格式是三功能抗体(triomab)，它是表现出特定物种特异性重链/轻链配对的小鼠/大鼠组合。最近，抗体工程化的进展提供了各种各样的新抗体形式，其包括但不限于串联scFv(双-scFv)、双抗体、串联双抗体(四体)、单链双抗体和双重可变结构域抗体。本专利技术的目的之一在于提供改善的癌症治疗，特别是使用特异性结合人VEGF和人DLL4的双特异性抗体(可选地，与其他抗癌剂组合)来治疗癌症，特别是结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌和子宫内膜癌。
技术实现思路
本专利技术提供了使用结合VEGF、DLL4或结合VEGF和DLL4两者的抗体或和其他结合剂(可选地，与另外的抗癌治疗剂组合(例如，本文所述的抗癌治疗剂中的任一种))用于治疗癌症，例如结肠直肠癌、卵巢癌(例如铂抗性卵巢癌)、胰腺癌和子宫内膜癌的方法。本专利技术的特征还在于包含治疗剂组合的组合物和试剂盒。第一方面，本专利技术提供了一种抑制肿瘤生长的方法，该方法包括使肿瘤与有效量的结合VEGF、DLL4或VEGF和DLL4两者的抗体(或其他结合剂)与亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康的组合接触，所述抗体包括任何本文所述的抗体或其他结合剂。在某些实施方式中，所述肿瘤是结肠直肠肿瘤。在某些实施方式中，接触在肿瘤未对另一种抗癌治疗作出响应之后发生(例如，该组合用作二线治疗)。在某些实施方式中，所述抗体是抗DLL4/VEGF双特异性的，例如任何本文描述的诸如305B83等抗体。在另一方面，本专利技术提供了一种抑制受试者中肿瘤生长的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的结合VEGF、DLL4或VEGF和DLL4两者的抗体(或其他结合剂)与亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康的组合，所述抗体包括任何本文所述的抗体或其他结合剂。在某些实施方式中，所述肿瘤是结肠直肠肿瘤。在某些实施方式中，施用在肿瘤未对另一种抗癌治疗作出响应之后发生(例如，该组合用作二线治疗)。在某些实施方式中，所述抗体是抗DLL4/VEGF双特异性的，例如任何本文描述的诸如305B83等抗体。在另一方面，本专利技术提供了一种降低受试者中肿瘤致瘤性的方法，该方法包括向受本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制肿瘤生长的方法，其包括使所述肿瘤或肿瘤细胞和有效量的双特异性抗体与亚叶酸、5‑氟尿嘧啶和伊立替康的组合接触，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.23 US 62/222,5051.一种抑制肿瘤生长的方法，其包括使所述肿瘤或肿瘤细胞和有效量的双特异性抗体与亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康的组合接触，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。2.一种抑制受试者中肿瘤生长的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。3.一种降低受试者中肿瘤的致瘤性的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。4.一种降低受试者肿瘤中癌干细胞频率的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，所述肿瘤是结肠直肠肿瘤。6.一种治疗受试者中癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。7.一种调节患有癌症的受试者中血管生成的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。8.如权利要求6或7所述的方法，其中，所述癌症是结肠直肠癌。9.如权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，所述双特异性抗体与亚叶酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康的组合用作二线治疗。10.一种抑制铂抗性的卵巢肿瘤、原发性腹膜肿瘤或输卵管肿瘤生长的方法，其包括使所述肿瘤或肿瘤细胞与有效量的双特异性抗体接触，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。11.一种抑制受试者中铂抗性的卵巢肿瘤、原发性腹膜肿瘤或输卵管肿瘤生长的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。12.一种降低受试者中铂抗性的卵巢肿瘤、原发性腹膜肿瘤或输卵管肿瘤的致瘤性的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。13.一种降低受试者中铂抗性的卵巢肿瘤、原发性腹膜肿瘤或输卵管肿瘤中的癌干细胞频率的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。14.一种治疗受试者中铂抗性的卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。15.一种调节患有铂抗性的卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的受试者中的血管生成的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。16.如权利要求10～15中任一项所述的方法，其中，所述双特异性抗体与紫杉醇组合施用。17.如权利要求10～16中任一项所述的方法，其中，所述双特异性抗体或包含所述双特异性抗体的组合在多于两种的在先治疗失败之后和/或在先施用抗VEGF试剂之后施用。18.如权利要求17所述的方法，其中，所述抗VEGF试剂是贝伐单抗。19.一种抑制肿瘤生长的方法，其包括使所述肿瘤或肿瘤细胞与有效量的双特异性抗体与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的组合接触，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。20.一种抑制受试者中肿瘤生长的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与吉西他滨和的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。21.一种降低受试者中肿瘤致瘤性的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与吉西他滨和的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。22.一种降低受试者的肿瘤中的癌干细胞频率的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与吉西他滨和的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。23.如权利要求19～22中任一项所述的方法，其中，所述肿瘤是胰腺肿瘤。24.一种治疗受试者中癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与吉西他滨和的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。25.一种调节患有癌症的受试者中血管生成的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与吉西他滨和的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。26.如权利要求24或25所述的方法，其中，所述癌症是胰腺癌。27.如权利要求19～26中任一项所述的方法，其中，所述双特异性抗体、吉西他滨和的组合用作一线治疗。28.一种抑制肿瘤生长的方法，其包括使所述肿瘤或肿瘤细胞与有效量的双特异性抗体与紫杉醇和卡铂的组合接触，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。29.一种抑制受试者中肿瘤生长的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与紫杉醇和卡铂的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。30.一种降低受试者中肿瘤致瘤性的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与紫杉醇和卡铂的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。31.一种降低受试者的肿瘤中癌干细胞频率的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与紫杉醇和卡铂的组合，所述双特异性抗体包含特异性结合人VEGF的第一抗原结合位点，和特异性结合人DLL4的第二抗原结合位点。32.如权利要求28～31中任一项所述的方法，其中，所述肿瘤是子宫内膜肿瘤。33.一种治疗受试者中癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的双特异性抗体与紫杉醇和卡铂的组合，所述双特异性抗体包...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·杜邦，H·帕尔马，R·J·斯塔格，
申请(专利权)人：昂考梅德药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US