本发明专利技术提供了可用于治疗癌症(特别是乳腺癌)的联合疗法。在多个实施方案中，本发明专利技术提供了治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的患者施用有效量的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含单克隆抗体部分和与之相连的第一促凋亡药部分；以及向所述患者施用有效量的第二促凋亡药。所述免疫缀合物的单克隆抗体部分可以起到靶向激素抗性乳腺癌细胞之受体(例如HER2)的作用。当向患有乳腺癌(例如激素抗性乳腺癌)的患者施用两种促凋亡药时，可以观察到协同作用，所述两种促凋亡药通过共同的分子机制(纵向调节)或不同的分子机制(横向调节)起作用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】关于联邦资助研究或开发的声明本专利技术在国防部授予的授权N0.GG11284的政府支持下作出。政府享有本专利技术的某些权利。相关申请的交叉引用本申请要求2011年5月9日提交的美国序列号N0.61/483，821的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术介绍
估计2011年，欧盟乳腺癌的预测死亡率为75,688例死亡[I]。至于美国，预测2010年的乳腺癌死亡数为39，840[2]。在约70 %的乳腺癌中，雌激素受体(ER)是肿瘤增殖的关键促进剂，因此一线治疗是通过使用阻碍雌激素产生的他莫昔芬或芳香酶(aromatase)抑制剂来抑制ER信号传导[3]。但是，对于许多患者而言，癌细胞对这些抑制剂之作用的初始(从头)或后续(获得的)抗性可以限制雌激素降低剂的治疗益处，所述抗性据信是癌细胞通过生物重编程对雌激素产生提高的敏感性而发生的。三分之二的患有雌激素受体(ER)阳性乳腺癌的女性应答于激素治疗，其可以通过摘除卵巢、通过施用他莫昔芬或芳香酶(雌激素合成)抑制剂以及通过使用被称为GnRH超激动剂类似物的化合物来完成。但是，临床观察结果披露，乳腺癌细胞可以通过对雌二醇产生提高的敏感性来适应低雌二醇的条件。具体地，在急性剥夺雌二醇之前，刺激肿瘤生长需要200pg/ml的雌二醇,而在适应12至18个月之后，10pg/ml至15pg/ml的水平就足以导致肿瘤增殖。因此，这样的激素抗性乳腺癌(hormone-resistant breast cancers)不应答接下来的芳香酶治疗，并且包含这些激素抗性细胞的癌可以变得不可控。对培养中的乳腺细胞之生长的研究表明，当在不含雌激素的介质中长时间培养野生型MCF-7细胞时，细胞在开始时停止生长，但然后，在数月之后，细胞适应并且与用雌二醇最大化地刺激的野生型MCF-7细胞一样迅速地生长。这些适应的培养细胞已被用于研究与激素适应相关的过程，并命名为LTED (长期雌激素剥夺)细胞，它们是“激素抗性”或“激素难治性”细胞的模型，因为它们是乳腺癌失去对芳香酶抑制剂之响应的原因。当在患者中这样的细胞产生突变时，其为这些患者生存前景的重大负面进展。在激素治疗之后，观察到了雌激素受体HER2的上调。曲妥珠单抗(trastuzumab)-美登木素生物碱(maytansinoid)缀合物T-DMl是抗体-药物缀合物，其包含与微管抑制剂DMl (美登木素的类似物)共价相连的HER-2-特异性人源化抗体曲妥珠单抗。已表明，该缀合物靶向HER-2阳性乳腺癌细胞。参见，例如，Lewis PhillipsGD，Li G，Dugger DL, Crocker LM, Parsons KL, Mai E，Blattler WA, Lambert JM, ChariRVj Lutz RJ, Wong WL, Jacobson FS，Koeppen H，Schwall RH, Kenkare-Mitra SR，SpencerSD, Sliwkowski MX.Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab—DMl，an antibody-cytotoxic drug conjugate，Cancer Res2008 ；68:9280-90 ；JunttilaTT, Li G，Parsons K，Phillips GL, Sliwkowski MX.Trastuzumab-DMl(T-DMl)retainsallthe mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growthof lapatinib insensitive breast cancer, Breast Cancer Res Treat (2010) 128 (2):347-56 ；以及 Lin C 和 Chari R， The development of antibody delivery systemsto target cancer with highly potent maytansinoids， Exp.0pin.1nvest.Drugs (1997)6(2):169_172。亟需对抗抗性并且获得更持久缓解的新治疗策略。专利技术概述在多个实施方案中，本专利技术涉及用于治疗癌症的联合疗法，所述癌症包括但不限于激素抗性(激素难治性)乳腺癌，例如不再响应于一线治疗的那些，所述一线治疗例如向患者施用芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑)、雌激素受体调节剂(例如他莫昔芬)等。在许多实施方案中，本专利技术提供治疗癌症的方法，其包括向患有癌症之患者施用有效量的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含单克隆抗体部分和与之相连的第一促凋亡药部分；以及向患者施用有效量的第二促凋亡药。例如，所述癌症可以是乳腺癌，例如芳香酶抗性乳腺癌、他莫昔芬抗性乳腺癌、ER+激素难治性乳腺癌(ER+hormone refractory breast cancer)或包含其中HER2表达上调之癌细胞的乳腺癌、或其任意组合。在某些实施方案中，所述免疫缀合物包含通过接头(linker)与第一促凋亡药部分偶联的单克隆抗体部分。在许多实施方案中，所述第一促凋亡药部分是微管解聚剂，例如美登木素生物碱或奥瑞斯他汀(auristatin)。例如，所述第一促凋亡药部分可以是美登木素类似物(美登木素生物碱)，其通过接头部分与单克隆抗体部分结合。更具体地，所述免疫缀合物可以是曲妥珠 单抗-美登木素生物碱缀合物，其包含通过非还原性接头部分与美登木素生物碱促凋亡药物部分偶联的曲妥珠单抗(Herceptin? )(例如，t-dmi)。相对于生长抑制策略来说，本专利技术人优选选择促凋亡策略，以通过除去抗性细胞而非仅仅抑制它们的生长来取消适应性再编程过程。在多个实施方案中，所述第二促凋亡药通过与第一促凋亡药发挥细胞毒性作用之分子机制不同的分子机制来发挥细胞毒性作用。在本文中将其称为“横向调节”，其中通过治疗方案活化或诱导两条独立的凋亡途径，相比而言，在“纵向调节”中，靶向单个促凋亡途径中的两个或更多个步骤。本专利技术人在本文中公开，采用例如T-DMl与第二促凋亡药之组合的横向调节在诱导激素难治性乳腺癌细胞凋亡中表现出协同作用。在一些实施方案中，所述第二促凋亡药是通过非固有(extrinsic)途径诱导凋亡的药。在另一些实施方案中，所述第二促凋亡药是通过固有(intrinsic)途径诱导凋亡的药。例如，所述第二促凋亡抗癌药可以是法呢基-硫代水杨酸(FTS)、4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-羟基丁酰胺(CMH)、雌二醇(E2)、四甲氧基芪(TMS)、δ -生育三烯酚、沙利霉素或姜黄素。在多个实施方案中，本专利技术提供了第一促凋亡药与第二促凋亡药之组合在治疗癌症(例如乳腺癌)、更具体地在治疗如上所述的激素抗性乳腺癌中的医疗用途。例如，所述第一促凋亡药可以是诸如T-DMl的免疫缀合物，所述第二促凋亡药可以是通过与第一促凋亡药可发挥其抗癌作用的分子机制不同的分子机制来诱导癌细胞凋亡的药。在多个实施方案中，本专利技术提供了包含免疫缀合物和第二促凋亡药的治疗组合物，其用于治疗癌症，例如乳腺癌，更具体地用于治疗本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的患者施用有效量的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含单克隆抗体部分和与之相连的第一促凋亡药部分；和向所述患者施用有效量的第二促凋亡药。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.09 US 61/483,8211.一种治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的患者施用有效量的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含单克隆抗体部分和与之相连的第一促凋亡药部分；和向所述患者施用有效量的第二促凋亡药。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一促凋亡药部分与所述单克隆抗体部分共价相连。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述乳腺癌是芳香酶抗性乳腺癌。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述乳腺癌是他莫昔芬抗性乳腺癌。6.根据权利要求3所述的方法，其中所述乳腺癌是ER+激素难治性乳腺癌。7.根据权利要求3所述的方法，其中所述乳腺癌是HER2阳性乳腺癌。8.根据权利要求5所述的方法，其中所述乳腺癌是HER2阳性乳腺癌。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述单克隆抗体部分与HER2相结合。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述单克隆抗体部分是曲妥珠单抗。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一促凋亡药部分是微管解聚剂。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一促凋亡药部分是美登木素生物碱或奥瑞斯他汀。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述单克隆抗体部分与HER-2相结合。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述免疫缀合物是T-DMl。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二促凋亡药通过与所述第一促凋亡药部分发挥细胞毒性作用之分子机制不同的分子机制来发挥细胞毒性作用。16.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述免疫缀合物与所述第二促凋亡药具有协同作用。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述第二促凋亡药是通过非固有途径诱导凋亡的药。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述第二促凋亡药通过Fas途径诱导凋亡。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述第二促凋亡药通过C-FLIP途径诱导凋亡。20.根据权利要求17所述的方法，其中所述第二促凋亡药是CMH、E2或δ-生育三烯酚。21.根据权利要求15所述的方法，其中所述第二促凋亡药是通过固有途径诱导凋亡的药。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述第二促凋亡药通过胱天蛋白酶非依赖性途径诱导凋亡。23.根据权利要求21所述的方法，其中所述第二促凋亡药通过胱天蛋白酶依赖性途径诱导凋亡。24.根据权利要求21所述的方法，其中所述第二...
【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·J·桑滕，萨拉·E·艾亚尔，
申请(专利权)人：弗吉尼亚大学专利基金会，
类型：
国别省市：
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