抗叶酸受体α(FRA)抗体‑药物缀合物及其使用方法技术

本公开提供抗叶酸受体α(FRA)抗体‑药物缀合物，其包含亲水性自消耗连接子。本公开还提供组合物和治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗叶酸受体α(FRA)抗体-药物缀合物及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2014年6月20日提交的美国临时申请62/015,321的优先权，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。以ASCII文本文件提交序列表将以ASCII文本文件提交的以下内容的全部通过引用的方式并入本申请：计算机可读格式(CRF)的序列表(文件名:606592001040SEQLIST.TXT,记录日期:2015年6月16日,大小:44KB)。
本专利技术为癌症治疗的领域，且提供针对经抗体-药物缀合物(ADC)形式递送对癌细胞特异地具有细胞毒性药物的效果及特异性。
技术介绍
抗体-药物缀合物(ADC)为一类将单克隆抗体(mAb)的特异性与细胞毒性分子的效力组合的治疗剂。ADC的使用通过缀合细胞毒性剂赋予抗体的癌症杀灭活性，同时靶标特异性递送避免由暴露于游离毒性剂而引起的全身毒性。到2014年5月为止，FDA已经批准了两种ADC用于治疗人类癌症。Adcetris(贝伦妥单抗维多汀(Brentuximabvedotin)或SGN-35)为一种与细胞毒性剂MMAE缀合的抗CD30抗体，其经设计以治疗CD30阳性复发性淋巴瘤。Kadcyla(T-DM1)为一种与细胞毒性剂DM1缀合的抗HER2抗体，其经设计以治疗HER2阳性转移性乳腺癌。连接子技术显著地影响ADC效力、特异性及安全性。酶不稳定连接子利用细胞内部与外部的蛋白酶的差异活性来达成对药物释放的控制。药物可经由肽键缀合至抗体，且仅可通过细胞内部存在的溶酶体蛋白酶的作用且在某些肿瘤类型中以高水平特异地分裂(Koblinski等人(2000)Clin.Chem.Acta291：113-135)。这确保连接子于血流中的稳定性，以限制对健康组织的损伤。然而，一些酶不稳定连接子的增加的疏水性可导致ADC的聚集，尤其是在利用强疏水性药物的情况下。亲水性自消耗连接子可经由特定酶不稳定设计而提供较好血清稳定性，以及经由异源癌细胞上的旁观者效应(bystandereffect)而达成较好功效。叶酸受体α(叶酸受体α；FRA)为一种膜蛋白质，其以高亲和力结合叶酸且经由受体介导的胞吞作用介导叶酸的细胞摄取(Leamon等人，1991,PNAS88：5572-5576)。在90％上皮卵巢癌以及包括子宫内膜癌、肾癌、肺癌、间皮瘤、乳腺癌、脑癌及骨髓白血病的众多其它癌症中发现FRA的过表达，而大多数正常组织表达低水平至可忽略水平(Coney等人，1991,CancerRes.51：6125-6132)。FRA于癌症中对比正常组织中的差异表达分布保证基于Ab的治疗剂的开发。鼠类单克隆抗-FRA抗体的人源化形式经证实在临床前研究中为有效的(Ebel等人，2007,CancerImmun7:1-8)，且当前正在具有表达FRA的肿瘤的患者中受评估(Kalli等人，2007,CurrOpinInvestig8:1067-1073)。此外，FRA介导胞吞作用的能力使其成为对癌症靶向ADC的开发有吸引力的候选物。迄今为止，各种药物缀合物及抗-FRA抗体正在临床试验中受测试，且具有已证明的安全性(Xia等人，2010,JMedChem.53:6811-6824；Zacchetti等人，2009,NuclMedBiol.36:759-770)。对具有改善功效的抗癌症治疗剂存在需要，所述抗癌症治疗剂可经由抗体-药物缀合物(ADC)形式将细胞毒性药物递送至癌细胞。
技术实现思路
本公开化合物包含药物部分；靶向部分，其为能够靶向选定细胞群体(诸如表达叶酸受体α(FRA)的细胞群体)的抗体；以及连接子，其含有酰基单元、用于在药物部分与靶向部分(诸如抗-FRA抗体)之间提供距离的任选间隔基单元、可在适当条件下为可分裂的肽连接子、亲水性自消耗连接子以及任选第二自消耗间隔基或环化自消除连接子。本公开提供式(I)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合叶酸受体α(FRA)(例如人FRA)的抗体；X为亲水性自消耗连接子；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。本公开提供式(II)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合叶酸受体α(FRA)(例如人FRA)的抗体；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。本公开提供式(Ia)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：p为1至20；D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合叶酸受体α(FRA)(例如人FRA)的抗体；X为亲水性自消耗连接子；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。本公开提供式(IIa)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：p为1至20；D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合叶酸受体α(FRA)(例如人FRA)的抗体；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。在上述化合物的某些实施方案中，p为1至4。在某些实施方案中，L1为键。在某些实施方案中，L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子。在某些实施方案中，L1为氨基苄基氧基羰基连接子。在某些实施方案中，L1选自其中n为1或2。在某些实施方案中，L1选自在上述化合物的某些实施方案中，L2为键。在某些实施方案中，L2为第二自消耗连接子。在某些实施方案中，L2为氨基苄基氧基羰基连接子。在某些实施方案中，L2选自其中n为1或2。在上述化合物的某些实施方案中，L3为1至10个氨基酸残基的肽连接子。在某些实施方案中，L3为2至4个氨基酸残基的肽连接子。在某些实施方案中，L3为包含至少一个赖氨酸或精氨酸残基的肽连接子。在某些实施方案中，L3为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接子：赖氨酸、D-赖氨酸、瓜氨酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸及谷氨酰胺。在某些实施方案中，L3为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接子：缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、色氨酸及酪氨酸。在某些实施方案中，L3为选自以下的二肽单元：缬氨酸-瓜氨酸、脯氨酸-赖氨酸、甲硫氨酸-D-赖氨酸、天冬酰胺-D-赖氨酸、异亮氨酸-脯氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸及缬氨酸-赖氨酸。在某些实施方案中，L3为缬氨酸-瓜氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.20 US 62/015,3211.式(I)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合人叶酸受体α(FRA)的抗体；X为亲水性自消耗连接子；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。2.式(II)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合人叶酸受体α(FRA)的抗体；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。3.式(Ia)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：p为1至20；D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合人叶酸受体α(FRA)的抗体；X为亲水性自消耗连接子；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。4.式(IIa)化合物或其盐或溶剂化物或立体异构体：其中：p为1至20；D为药物部分；T为靶向部分，其为特异性结合人叶酸受体α(FRA)的抗体；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；且A为酰基单元。5.权利要求3或4的化合物，其中p为1至4。6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中L1为键。7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子。8.权利要求7的化合物，其中L1为氨基苄基氧基羰基连接子。9.权利要求7的化合物，其中L1选自其中n为1或2。10.权利要求7的化合物，其中L1选自11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中L2为键。12.权利要求6的化合物，其中L2为第二自消耗连接子。13.权利要求12的化合物，其中L2为氨基苄基氧基羰基连接子。14.权利要求12的化合物，其中L2选自其中n为1或2。15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中L3为1至10个氨基酸残基的肽连接子。16.权利要求15的化合物，其中L3为2至4个氨基酸残基的肽连接子。17.权利要求1至14中任一项的化合物，其中L3为包含至少一个赖氨酸或精氨酸残基的肽连接子。18.权利要求1至16中任一项的化合物，其中L3为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接子：赖氨酸、D-赖氨酸、瓜氨酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸及谷氨酰胺。19.权利要求1至16中任一项的化合物，其中L3为包含选自以下的氨基酸残基的肽连接子：缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、色氨酸及酪氨酸。20.权利要求15的化合物，其中L3为选自以下的二肽单元：缬氨酸-瓜氨酸、脯氨酸-赖氨酸、甲硫氨酸-D-赖氨酸、天冬酰胺-D-赖氨酸、异亮氨酸-脯氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸及缬氨酸-赖氨酸。21.权利要求20的化合物，其中L3为缬氨酸-瓜氨酸。22.权利要求1至21中任一项的化合物，其中L4为键。23.权利要求1至21中任一项的化合物，其中L4为间隔基。24.权利要求23的化合物，其中所述间隔基为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基或聚胺。25.权利要求23的化合物，其中L4为L4a-C(O)、L4a-C(O)-NH、L4a-S(O)2或L4a-S(O)2-NH，其中每个L4a独立为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基或聚胺。26.权利要求23的化合物，其中L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基或聚胺。27.权利要求23的化合物，其中L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚亚烷基二醇。28.权利要求23的化合物，其中L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚乙二醇。29.权利要求23的化合物，其中所述间隔基具有式-CH2-(CH2-O-CH2)m-CH2-C(O)-，其中m为0至30的整数。30.权利要求23的化合物，其中L4为L4a-C(O)，其中L4a为亚烷基。31.权利要求1至30中任一项的化合物，其中A选自其中每个Q2为NH或O，每个q独立为1至10的整数，且每个q1独立为1至10的整数。32.权利要求31的化合物，其中A选自其中每个Q2独立为NH或O且每个q独立为1至10的整数。33.权利要求32的化合物，其中q为2、3、4或5。34.权利要求1至30中任一项的化合物，其中A选自其中每个Q2独立为NH或O。35.权利要求1至34中任一项的化合物，其中所述抗体的重链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。36.权利要求35的化合物，其中所述抗体包含重链恒定区，且其中所述重链恒定区中的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。37.权利要求36的化合物，其中所述抗体包含重链恒定区，其中在所述重链恒定区中位置155、157、165、169、197、199和442的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代，其中所述编号是根据Kabat的EU索引。38.权利要求1至37中任一项的化合物，其中所述抗体的轻链的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。39.权利要求38的化合物，其中所述抗体包含轻链恒定区，且其中所述抗体的轻链恒定区中的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代。40.权利要求39的化合物，其中所述抗体包含轻链恒定区，其中在所述轻链恒定区中位置201和206的一个或多个氨基酸残基用半胱氨酸残基替代,且其中所述编号是根据Kabat的EU索引。41.权利要求35至40中任一项的化合物，其中D经所述添加的半胱氨酸残基连接至T。42.权利要求1至41中任一项的化合物，其中D为含有氨基的药物部分，其中所述药物经所述氨基连接至L1或X。43.权利要求42的化合物，其中D为倍癌霉素、多拉司他汀、微管结合素、多柔比星(DOX)、紫杉醇或丝裂霉素C(MMC)或其氨基衍生物。44.权利要求42的化合物，其中D选自45.权利要求42的化合物，其中D为：46.权利要求1至5中任一项的化合物，其中-A-L4-L3-L2-为47.权利要求1至5中任一项的化合物，其中-A-L4-L3-L2-X-L1-D为：48.权利要求1至5中任一项的化合物，其中-A-L4-L3-L2-X-L1-D为：49.权利要求1至5中任一项的化合物，其中-A-L4-L3-L2-X-L1-D为：50.权利要求1至49中任一项的化合物，其中所述抗叶酸受体α(FRA)抗体为...

【专利技术属性】
技术研发人员：林荣华，林士瑶，谢昱祁，黄久珍，李叔桦，蔡育英，蒋凤琳，胡立安，
申请(专利权)人：荷商台医有限合伙公司，台医国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL