亲水性自消耗连接子及其缀合物制造技术

本申请提供具有亲水性自消耗连接子的化合物，该连接子在适宜条件下可被裂解及结合亲水性基团以提供化合物的较好的可溶性。本申请的化合物包含药物部分、能够靶向选定的细胞群落的靶向部分及连接子，该连接子含有酰基单元、用于在药物部分与靶向部分之间提供距离的任选间隔基单元、可在适宜条件下可裂解的肽连接子、亲水性自消耗连接子及任选第二自消耗间隔基或环化自消除连接子。

Hydrophilic self consuming connectors and their conjugates

The present application provides compounds with hydrophilic self-consuming connectors that can be cracked and bound to hydrophilic groups under suitable conditions to provide better solubility of the compounds. The compounds in this application include a drug portion, a targeted portion capable of targeting a selected cell community, and a connector containing an acyl unit, an optional spacer unit for providing distance between the drug portion and the targeted portion, a peptide connector that can be cracked under suitable conditions, a hydrophilic self-consuming connector, and Optionally second self consuming interval basis or ring self canceling connector.

【技术实现步骤摘要】
亲水性自消耗连接子及其缀合物本申请是中国申请号为201380073519.6、专利技术名称为“亲水性自消耗连接子及其缀合物”且申请日为2013年12月20日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2013/077306)的分案申请。对相关申请的交叉引用本申请主张于2013年12月21日提交的美国临时专利申请第61/745,448号及于2013年3月14日提交的美国临时专利申请第61/785,027号的优先权权益，所有该等申请以引用的形式全部引入本文。
本专利技术在医药学领域及提供用于将药物递送至细胞群落的药物缀合物，其中通过内源酶代谢及激活前药以提供活性药物。
技术介绍
抗体-药物缀合物(ADC)为一类治疗性药物，该药物将单克隆抗体(mAb)的特异性与细胞毒性分子的效能组合。ADC利用该等两个组分的特性及通过最小化全身性暴露量及关联毒性且同时最大化细胞毒性剂至目标病灶的递送来显著扩大细胞毒性分子的治疗指数，从而增加治疗效果。BrentuximabVedotin(SGN-35)，即一种与细胞毒性剂MMAE缀合的抗CD30抗体，已被批准用于治疗CD30阳性复发性淋巴瘤。目标抗原选择、通过肿瘤细胞的ADC的内化及细胞毒性药物的效能为用于ADC开发的参数(Carter2008,Teicher2009)。此外，用于共价结合该等基本组分以形成ADC的化学连接子的设计也在ADC的开发中起作用(Ducry2010)。例如，连接子在血液中应为稳定以限制对健康组织的损伤。ADC的分解或衰变可在ADC递送至目标位点前释放细胞毒性药物。然而，一旦ADC到达目标位点，ADC必须有效率地释放呈活性形式的细胞毒性药物。血浆稳定性与靶细胞处的有效药物释放之间的平衡还有待探索，该平衡可取决于连接子设计。在ADC设计中应用至少三种类型连接子即化学不稳定连接子、酶不稳定连接子及非可裂解的连接子(Ducry2010)。对于化学不稳定连接子，诸如用于Mylotarg的腙连接子及用于DM1/DM4的含二硫键的4-巯基戊酸酯连接子，连接子的选择性裂解及对ADC的有效负载释放基于连接子在血浆与一些细胞质隔室之间的差异特性。连接子在血液中性pH环境中相对稳定，但是一旦ADC进入细胞内部的较低pH环境，则连接子可被裂解。体内试验表明化学不稳定连接子经常遭受有限的血浆稳定性。酶不稳定连接子采取替代途径—蛋白酶在细胞内部与外部的差异活性—以实现对药物释放的控制。由于不利的pH条件及血清蛋白酶抑制剂的存在，蛋白酶在细胞外部通常无活性。可经由肽键将药物缀合至抗体。通过在细胞内部存在及在某些肿瘤类型中处于上升水平的溶酶体蛋白酶的作用可将药物自抗体特异性裂解(Koblinsk等人)。与具有化学不稳定连接子的ADC相比，酶不稳定连接子可实现对药物释放的较好的控制。然而，一些酶不稳定连接子的增加的关联疏水性可导致ADC的聚集，尤其是使用强疏水性药物。第三类别连接子为非可裂解的连接子。据信经由ADC的内化并继之以溶酶体中抗体组分的降解而发生药物的释放，导致仍接附于连接子的药物的释放。该等非可裂解的连接子在血清中为稳定，但是与酶不稳定连接子相比，可不产生任何副作用，因为事实上所释放药物为带电且不能扩散至相邻细胞中。另外，因为ADC的内化为针对药物的释放的一个因素，效果为抗原(及因此抗体)依赖性。连接子技术影响ADC效能、特异性及安全性。需要用于ADC的连接子，该等连接子可提供血清稳定性及增加的可溶性，允许疏水性药物的有效缀合及细胞内递送。
技术实现思路
本申请的化合物包含药物部分、能够靶向选定的细胞群落的靶向部分及连接子，该连接子含有酰基单元、用于在药物部分与靶向部分之间提供距离的任选间隔基单元、可在适宜条件下可裂解的肽连接子、亲水性自消耗(immolative)连接子及任选第二自消耗间隔基或环化自消除连接子。本申请提供式(I)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中：D为药物部分；T为靶向部分；X为亲水性自消耗连接子；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；及A为酰基单元。在一些实施方案中提供式(Ia)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中D、T、X、L1、L2、L3、L4及A如式(I)所定义且p为1至20。在一些实施方案中，p为1至8。在一些实施方案中，p为1至6。在一些实施方案中，p为1至4。在一些实施方案中，p为2至4。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。本申请也提供式(II)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中：D为药物部分；T为靶向部分；R1为氢、未取代或经取代的C1-3烷基或未取代或经取代的杂环基；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；及A为酰基单元。在一些实施方案中提供式(IIa)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中D、T、L1、L2、L3、L4及A如式(II)所定义且p为1至20。在一些实施方案中，p为1至8。在一些实施方案中，p为1至6。在一些实施方案中，p为1至4。在一些实施方案中，p为2至4。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。本申请也提供式(III)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中T为靶向部分。在一些实施方案中提供式(IIIa)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中T为靶向部分且p为1至20。在一些实施方案中，p为1至8。在一些实施方案中，p为1至6。在一些实施方案中，p为1至4。在一些实施方案中，p为2至4。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。本申请提供式(IV)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中T为靶向部分。在一些实施方案中提供式(IVa)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中T为靶向部分且p为1至20。在一些实施方案中，p为1至8。在一些实施方案中，p为1至6。在一些实施方案中，p为1至4。在一些实施方案中，p为2至4。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。本申请提供式(V)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中T为靶向部分。在一些实施方案中提供式(Va)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中T为靶向部分且p为1至20。在一些实施方案中，p为1至8。在一些实施方案中，p为1至6。在一些实施方案中，p为1至4。在一些实施方案中，p为2至4。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。本申请提供式(VI)的化合物或其盐或溶剂合物：本申请提供式(VII)的化合物或其盐或溶剂合物：本申请提供式(VIII)的化合物：本申请提供式(XII)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中R为NO2或NH2。在某些实施方案中，式(I)-(XII)的化合物为选自本文详细描述中所描述的或所举例说明的那些具体化合物中的一种化合物。在式(I)-(V)或(Ia)-(Va)的化合物的某些实施方案中，T为抗体靶向分子。在一些实施方案中，T为抗体h5F1Ca.1或c5D7。在进一步实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式化合物：(i)式(I)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：

【技术特征摘要】
2012.12.21 US 61/745,448;2013.03.14 US 61/785,0271.下式化合物：(i)式(I)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中：D为药物部分；T为靶向部分；X为亲水性自消耗连接子；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；及A为酰基单元；或(ii)式(Ia)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：其中：p为1至20，其中任选地p为1至4；D为药物部分；T为靶向部分；X为亲水性自消耗连接子；L1为键、第二自消耗连接子或环化自消除连接子；L2为键或第二自消耗连接子；其中若L1为第二自消耗连接子或环化自消除连接子，则L2为键；其中若L2为第二自消耗连接子，则L1为键；L3为肽连接子；L4为键或间隔基；及A为酰基单元。2.如权利要求1所述的化合物，其中L1为：(a)键；或(b)第二自消耗连接子或环化自消除连接子，其中任选地：(i)L1为氨基苯甲氧羰基连接子；(ii)L1选自由以下基团组成的群组中：或(iii)L1选自由以下基团组成的群组中：3.如权利要求1或2所述的化合物，其中L2为：(a)键；或(b)第二自消耗连接子，其中任选地：(i)L2为氨基苯甲氧羰基连接子；或(ii)L2选自：4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中L3为：(a)1至10个氨基酸残基的肽连接子，其中任选地L3为2至4个氨基酸残基的肽连接子；和/或(b)包含至少一个赖氨酸或精氨酸残基的肽连接子；和/或(c)包含选自以下的氨基酸残基的肽连接子：赖氨酸、D-赖氨酸、瓜氨酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸及谷氨酰胺；和/或(d)包含选自以下的氨基酸残基的肽连接子：缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、色氨酸及酪氨酸；或(e)选自以下的二肽单元：缬氨酸-瓜氨酸、脯氨酸-赖氨酸、甲硫氨酸-D-赖氨酸、天冬酰胺-D-赖氨酸、异亮氨酸-脯氨酸、苯丙氨酸-赖氨酸及缬氨酸-赖氨酸，其中任选地L3为缬氨酸-瓜氨酸。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中L4为：(a)键；或(b)间隔基，其中任选地：(i)该间隔基为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基或聚胺；(ii)L4为L4a-C(O)、L4a-C(O)-NH、L4a-S(O)2或L4a-S(O)2-NH，其中每个L4a独立为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基或聚胺；(iii)L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚亚烷基二醇、亚烷基、亚烯基、亚炔基或聚胺；(iv)L4为L4a-C(O)，其中L4a为聚亚烷基二醇；(v)L4为L4a-C(O)，...

【专利技术属性】
技术研发人员：林荣华，林士瑶，谢昱祁，黄久珍，
申请(专利权)人：荷商台医有限合伙公司，台医国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL