靶向炎性疾病的DDX17和NLRC4制造技术

提供了用于治疗和/或预防与含有NLR家族CARD结构域4(NLRC4)的炎性体生物活性相关的疾病、障碍或病症的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有需要的对象施用包含核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)的组合物。还提供了抑制细胞中NLRC4诱导的胱天蛋白酶

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向炎性疾病的DDX17和NLRC4
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本公开的主题要求于2019年8月23日提交的美国临时专利申请序列号62/891,124的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0003]政府利益
[0004]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的基金号码为DP1GM114862和R01EY029799的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有某些权利。


[0005]本公开的主题总体上涉及用于治疗和/或预防与含有NLR家族CARD结构域4(NLRC4)的炎性体生物活性相关的疾病、障碍或病症的组合物和方法。在一些实施方式中，所述方法包括向有需要的对象施用包含核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、基本上由NRTI组成或由NRTI组成的组合物，其中所述施用通过有效降低NLRC4炎性体生物活性的途径和量进行。

技术介绍

[0006]核苷酸寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)在对多种刺激的先天免疫应答中起关键作用。一些NLR有助于抗菌免疫(例如NLR家族)，含有NLR家族CARD结构域4(NLRC4)炎性体被胞浆内细菌鞭毛蛋白和T3SS组分激活，从而将胱天蛋白酶原
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1(pro
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caspase
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1)剪切成其活性形式，以触发细胞焦亡和下游炎症级联反应。NLRC4不直接识别这些细菌产物；相反，它利用NLR家族凋亡抑制蛋白(NAIP)家族蛋白来感知鞭毛蛋白和T3SS。NAIPs作为细菌配体的直接受体，从而使NLRC4炎性体能够作为下游炎症级联反应的衔接子(adaptor)。在小鼠中，NAIPs 1
‑
6能够介导响应于特定细菌配体的NLRC4激活。然而，人类缺乏在小鼠中观察到的NAIP基因的复制；相反，单个人类NAIP能够识别多种细菌配体。尽管已知无菌组织损伤在缺血性卒中和多发性硬化模型中激活NLRC4炎性体，但在这些环境中，在没有细菌感染的情况下，哪些内源性刺激激活NLRC4炎性体尚不清楚。对于这些不同的无菌激活剂，NLRC4炎性体的感受谱(sensory spectrum)是未知的，迄今为止，还没有已知的NLRC4炎性体抑制剂。
[0007]短散在核元件(SINE)是非编码逆转录转座子，约占哺乳动物基因组的10％。Alu RNA是人类中最成功的逆转录转座子SINE元件，而B1、B2、ID和B4是小鼠SINE。SINE的基因组插入和/或转录过量可以引起炎性体活化，并且与包括囊性纤维化、血友病A、色素性视网膜炎、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病和高胆固醇血症的多种疾病相关。然而，用于识别SINE RNA的上游感受器仍然未知。
[0008]专利技术简述
[0009]本
技术实现思路
列出了本公开主题的若干实施方式，并且列出了在许多情况下本公开主题的这些实施方式的变化和替换。该
技术实现思路
仅是众多的和变化的实施方式中的示例。提及给定实施方式的一个或多个代表性特征同样是示例性的。这样的实施方式通常可以存在有或没有所提到的特征；同样，无论是否在本
技术实现思路
中列出，这些特征可以应用于当前公开的主题的其他实施方式。为了避免过度重复，本
技术实现思路
没有列出或提出此类特征的
所有可能的组合。
[0010]在一些实施方式中，本公开的主题涉及用于治疗和/或预防与含有NLR家族CARD结构域4(NLRC4)的炎性体生物活性相关的疾病、障碍和/或病症的方法，所述方法包括下述步骤、基本上由下述步骤组成或由下述步骤组成：向有需要的对象施用包含核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、基本上由NRTI组成或由NRTI组成的组合物，其中所述施用是通过有效降低NLRC4炎性体生物活性的途径和量进行，从而治疗和/或预防与NLRC4炎性体生物活性相关的疾病、障碍或病症。在一些实施方式中，所述NRTI选自阿巴卡韦(abacavir，ABC)、阿德福韦(bis
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POM PMEA)、氨多索韦、阿立他滨(AVX754)、censavudine、地达诺新(DDI)、艾夫他滨、恩曲他滨(FTC)、恩替卡韦(ETV)、拉米夫定(3TC)、racivir、stampidine、司他夫定(d4T)、替诺福韦酯(TDF)、替诺福韦艾拉芬胺(GS
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7340)、扎西他滨(ddC)、齐多夫定(ZDV)/叠氮胸苷(AZT)、它们的衍生物、任选它们的烷基化衍生物、进一步任选三甲氧基
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3TC、其药学上可接受的盐以及它们的组合。在一些实施方式中，与NLRC4炎性体生物活性相关的疾病、障碍或病症是视网膜色素上皮(RPE)疾病，任选年龄相关的黄斑变性(AMD)和/或地图样萎缩。在一些实施方式中，与NLRC4炎性体生物活性相关的疾病、障碍或病症选自移植物抗宿主病、慢性疼痛、增生性玻璃体视网膜病变、青光眼、类风湿性关节炎、多发性硬化、双相型障碍、重度抑郁症、肾纤维化、肾炎、肺纤维化、亨廷顿病、骨质疏松症、慢性淋巴细胞性白血病、焦虑症、肺结核、绝经后妇女和骨折患者的骨质疏松症、系统性红斑狼疮、慢性炎性疼痛和神经性疼痛、常染色体显性多囊肾病、脊髓损伤、阿尔茨海默病、神经性疼痛、高血压、静脉曲张、I型糖尿病、II型糖尿病、痛风、自身免疫性肝炎、移植物血管损伤、动脉粥样硬化、血栓形成、代谢综合征、涎腺炎症、创伤性脑损伤、缺血性心脏病、缺血性卒中、帕金森病、黑素瘤、成神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌和甲状腺癌、管状早期胃癌、神经内分泌癌、粘液样结肠癌、结肠癌；高级别尿路上皮癌、肾透明细胞癌、未分化卵巢癌、乳头状囊内乳腺癌、革兰氏阴性败血症、感染性铜绿假单胞菌、霍乱弧菌、军团杆菌、弗朗西斯菌属、利什曼原虫属、SARS
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CoV、SARS
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CoV
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2和衣原体属、Cryopyrin相关周期热综合(cryopyrinopathies)；角膜炎、寻常痤疮、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、胰岛素抵抗、肥胖症、溶血性尿毒症综合征、多瘤病毒感染、免疫复合物肾病、急性肾小管损伤、狼疮性肾炎、家族性感冒自身炎症综合征、Muckle
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Wells综合征和新生儿发病多系统炎性疾病、慢性婴儿神经皮肤和关节自身炎性疾病、肾缺血再灌注损伤、肾小球肾炎、冷球蛋白血症、系统性血管炎、IgA肾病、疟疾、蠕虫寄生虫、脓毒性休克、过敏性哮喘、花粉热、慢性阻塞性肺病、药物诱发的肺炎、接触性皮炎、麻风病、洋葱伯克霍尔德菌感染(Burkholderia cenocepacia infection)、呼吸道合胞病毒感染、银屑病、硬皮病、反应性关节炎、囊性纤维化、梅毒、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、炎性关节病、非酒精性脂肪肝病、心脏手术(手术前后炎症)、急性和慢性器官移植排斥、急性和慢性骨髓移植排斥以及肿瘤血管生成。
[0011]在一些实施方式中，本公开的方法进一步包括、基本上由或由以下组成：向有需要的对象施用至少一种另外的NLRC4炎性体生物活性抑制剂。在一些实施方式中，至少一种另外的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗和/或预防与含有NLR家族CARD结构域4(NLRC4)的炎性体生物活性相关的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括下述步骤：向有需要的对象施用包含核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、基本上由NRTI组成或由NRTI组成的组合物，其中所述施用是通过有效降低所述NLRC4炎性体生物活性的途径和量进行，从而治疗和/或预防与所述NLRC4炎性体生物活性相关的所述疾病、障碍或病症。2.权利要求1的方法，其中所述NRTI选自阿巴卡韦(ABC)、阿德福韦(bis
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POM PMEA)、氨多索韦、阿立他滨(AVX754)、censavudine、地达诺新(DDI)、艾夫他滨、恩曲他滨(FTC)、恩替卡韦(ETV)、拉米夫定(3TC)、racivir、stampidine、司他夫定(d4T)、替诺福韦酯(TDF)、替诺福韦艾拉芬胺(GS
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7340)、扎西他滨(ddC)、齐多夫定(ZDV)/叠氮胸苷(AZT)、它们的衍生物、任选它们的烷基化衍生物、进一步任选三甲氧基
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3TC、其药学上可接受的盐以及它们的组合。3.权利要求1或2的方法，其中，与所述NLRC4炎性体生物活性相关的所述疾病、障碍或病症是视网膜色素上皮(RPE)的疾病，任选年龄相关的黄斑变性(AMD)和/或地图样萎缩。4.权利要求1
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3中任一项的方法，进一步包括向有需要的对象施用至少一种额外的NLRC4炎性体生物活性的抑制剂。5.权利要求4的方法，其中所述至少一种额外的NLRC4炎性生物活性的抑制剂包含至少一种分子或复合体的生物活性的抑制剂、基本上由至少一种分子或复合体的生物活性的抑制剂组成或由至少一种分子或复合体的生物活性的抑制剂组成，所述至少一种分子或复合体选自NLRC4、NLRP3、胱天蛋白酶
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1(CAS
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1)、环GMP
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AMP合酶(CGAS)、胱天蛋白酶
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4(CAS
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4)、干扰素基因刺激因子
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1(STING1)、肽基
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脯氨酰基顺反异构酶F(PPIF)、线粒体通透性转换孔(MPTP)、Gasdarm D(GSDMD)、干扰素
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β(IFN
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β)和干扰素
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α/β受体(IFNAR)。6.权利要求5的方法，其中所述抑制剂是小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)，其靶向选自NLRC4、NLRP3、CAS
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1、CGAS、CAS
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4、STING、PPIF、GSDMD、IFN
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β和IFNAR的基因的转录产物，任选地其中所述转录产物包含下述任一所示的核苷酸序列氨基酸，基本上由下述任一所示的核苷酸序列氨基酸组成或由下述任一所示的核苷酸序列氨基酸组成：SEQ ID NO：1、7、21、28、35、37、39、41、43、52、54、59、61、64、66、69、71、74、76、79、81和84；进一步任选地，其中所述siRNA或所述shRNA包含下述任一所示的核苷酸序列，基本上由下述任一所示的核苷酸序列组成或由下述任一所示的核苷酸序列组成：SEQ ID NO：3
‑
6，并且靶向人NLRC4转录产物；SEQ ID NO：9
‑
20，并且靶向小鼠Nlrc4转录产物；SEQ ID NO：23
‑
27，并且靶向人DDX17转录产物；SEQ ID NO：30
‑
34，并且靶向小鼠Ddx17转录产物；SEQ ID NO：45，并且靶向人CAS
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4转录产物；SEQ ID NO：46
‑
51，并且靶向人CAS
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4转录产物；SEQ ID NO：56
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58，并且靶向人CGAS转录产物；SEQ ID NO：63，并且靶向人STING1转录产物；SEQ ID NO：68，并且靶向人PPIF转录产物；SEQ ID NO：73，并且靶向人GSDMD转录产物；SEQ ID NO：78，并且靶向人IFN
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β转录产物，以及SEQ ID NO：83，并且靶向人IFNAR转录产物。7.权利要求5的方法，其中所述抑制剂是与选自NLRC4、NLRP3、胱天蛋白酶
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1、cGAS、胱天蛋白酶
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4、STING、PPIF、MPTP、GSDMD、IFN
‑
β和IFNAR的基因的翻译产物结合的抗体或其抗原结合片段。8.一种用于抑制细胞中NLRC4诱导的胱天蛋白酶
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1活化的方法，所述方法包括使NLRC4基因产物和/或NLRC4基因产物和含有NLR家族pyrin结构域3(NLRP3)的基因产物的复合体
PMEA)、氨多索韦、阿立他滨(AVX754)、censavudine、地达诺新(DDI)、艾夫他滨、恩曲他滨(FTC)、恩替卡韦(ETV)、拉米夫定(3TC)、racivir、stampidine、司他夫定(d4T)、替诺福韦酯(TDF)、替诺福韦艾拉芬胺(GS
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7340)、扎西他滨(ddC)、齐多夫定(ZDV)/叠氮胸苷(AZT)、它们的衍生物、任选它们的烷基化衍生物、进一步任选三甲氧基
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3TC、其药学上可接受的盐以及它们的组合。17.权利要求15或权利要求16的方法，其中所述细胞存在于对象中，任选哺乳动物对象中，进一步任选人类对象中。18.权利要求8
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17中任一项的方法，其中所述NLRC4诱导的胱天蛋白酶
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1活化和/或所述NLRC4诱导的IL
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1β释放与疾病、障碍或病症相关，所述疾病、障碍或病症与含有NLR家族CARD结构域4(NLRC4)的炎性体生物活性相关。19.权利要求18的方法，其中，所述与NLRC4炎性体生物活性相关的疾病、障碍或病症是视网膜色素上皮(RPE)的疾病，任选年龄相关的黄斑变性(AMD)和/或地图样萎缩。20.权利要求18或19的方法，进一步包括向有需要的对象施用至少一种额外的NLRC4炎性体生物活性的抑制剂。21.权利要求20的方法，其中所述至少一种额外的抑制剂选自反义寡核苷酸、小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、抗体或其抗原结合片段。22.权利要求21的方法，其中所述抑制剂是小干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)，其靶向选自NLRC4、NLRP3、CAS
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1、CGAS、CAS
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4、STING、PPIF、GSDMD、IFN
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β和IFNAR的基因的转录产物，任选地其中所述转录产物包含下述任一所示的核苷酸序列氨基酸，基本上由下述任一所示的核苷酸序列氨基酸组成或由下述任一所示的核苷酸序列氨基酸组成：SEQ ID NO：1、7、21、28、35、37、39、41、43、52、54、59、61、64、66、69、71、74、76、79、81和84；进一步任选地，其中所述siRNA或所述shRNA包含下述任一所示的核苷酸序列，基本上由下述任一所示的核苷酸序列组成或由下述任一所示的核苷酸序列组成：SEQ ID NO：3
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6，并且靶向人NLRC4转录产物；SEQ ID NO：9
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20，并且靶向小鼠Nlrc4转录产物；SEQ ID NO：23
‑
27，并且靶向人DDX17转录产物；SEQ ID NO：30
‑
34，并且靶向小鼠Ddx17转录产物；SEQ ID NO：45，并且靶向人CAS
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4转录产物；SEQ ID NO：46
‑
51，并且靶向人CAS
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4转录产物；SEQ ID NO：56
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58，并且靶向人CGAS转录产物；SEQ ID NO：63，并且靶向人STING1转录产物；SEQ ID NO：68，并且靶向人PPIF转录产物；SEQ ID NO：73，并且靶向人GSDMD转录产物；SEQ ID NO：78，并且靶向人IFN
‑
β转录产物，以及SEQ ID NO：83，并且靶向人IFNAR转录产物。23.一种用于抑制对象中Alu诱导的视网膜色素上皮细胞(RPE)变性的方法，所述方法包括使对象细胞中的NLRC4基因产物和/或NLRC4基因产物和含有NLR家族pyrin结构域3(NLRP3)的基因产物的复合体与有效量的组合物接触，所述组合物包含核苷逆转录酶抑制剂(NRT...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：弗吉尼亚大学专利基金会，
类型：发明
国别省市：